术前 CRIME80 评分对清创保留假体联合抗生素治疗结果预测价值的临床研究

房鹏 张雷 王冬生 丁浩 郭亭 赵建宁

关节假体周围感染 ( periprosthetic joint infection，PJI ) 是关节置换术后少见 ( 发生率 0.5%～2.0% ) 且最具有挑战性的并发症之一。一方面给患者造成了巨大身心的负担及手术创伤，另一方面也给医疗系统带来了巨大的经济成本。尽管发生率比较低。但随着人口老龄化，人工关节置换人数的增加，PJI 患者的基数也会随之增加，因此对于 PJI 的治疗和预防是临床上亟须解决的问题。目前对于 PJI 的治疗主要包括 Ⅰ 期翻修、Ⅱ 期翻修和清创保留假体联合抗生素 ( debridement antibiotics and implant retention，DAIR )。DAIR 由于能够保留假体、控制感染，被认为是治疗急性 PJI 的首选方案，但是其成功率为 30%～80%。如果在术前能够准确地筛选出保留假体失败率较高的 PJI 患者，直接行 Ⅰ 期或 Ⅱ 期翻修，将大大减少此类患者再次手术的痛苦。2018 年国际骨科感染共识指出：术前 CRIME80 评分可在临床上筛选出适用于 DAIR 的最佳 PJI 患者。CRIME80 评分包含慢性阻塞性肺疾病 ( 2 分 )、C 反应蛋白 ( C-reactive protein，CRP )150 mg / L ( 1 分 )、类风湿性关节炎 ( 3 分 )、骨折手术 ( 3 分 )、男性 ( 1 分 )、更换移动组件 ( -1 分 )、年龄 80 岁 ( 2 分 )。本研究回顾分析了 44 例急性 PJI患者 DAIR 治疗前后的体温、白细胞计数、CRP、红细胞沉降率 ( erythrocyte sedimentation rate，ESR )、疼痛视觉模拟评分 ( visual analogue scale，VAS )，并以此评估 DAIR 的临床疗效；结合患者的病史和检验结果，计算出 CRIME80 得分并按得分进行分组，比较各组患者基线资料和治疗结果上的差异；同时采用受试者工作特征曲线评价 CRIME80 评分对预测结果的准确性；以 DAIR 治疗失败作为终点事件，统计随访时间，利用 Kaplan-Meier 绘制 DAIR 治疗累积成功率曲线，探讨 CRIME80 评分对于预测 DAIR治疗结果的准确性；以期为临床上治疗急性 PJI 提供参考。

资料与方法

一、纳入标准和排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 2015 年 1 月至 2020 年 12月，我院骨科收治的符合美国肌肉与骨骼感染协会PJI 诊断标准的患者；( 2 ) 急性 PJI 患者；( 3 ) 接受 DAIR 治疗方案者；( 4 ) 假体稳定者。

2. 排除标准：( 1 ) Ⅰ 期或 Ⅱ 期翻修手术治疗的PJI 患者；( 2 ) 术中假体保留失败者；( 3 ) 行 Ⅰ 期或Ⅱ 期翻修者；( 4 ) 随访纪录不全者。

二、一般资料

本研究共纳入 44 例。根据患者病史和检验结果，计算出患者的 CRIME80 得分，并按得分 -1分、0 分、1～2 分、3～4 分、≥ 5 分进行分组。CRIME80 评分的意义及分值见表 1。

表1 CRIME80 意义及分值Tab.1 Significance and score of CRIME80

三、DAIR 的治疗方案

手术均在全麻下进行，患者取侧卧位 ( 髋 ) / 仰卧位 ( 膝 )，取原手术切口显露关节，留取关节液或坏死组织送细菌培养和药物敏感试验并将组织送病理检查。将股骨头假体和髋臼内衬 ( 髋关节 ) / 聚乙烯垫片 ( 膝关节 ) 取出，彻底刮除关节腔内炎性肉芽和脓性组织，直至渗血丰富，以生理盐水冲洗后，3% 过氧化氢 ( HO) 浸泡 10 min，吸净后，以脉冲冲洗枪、生理盐水冲洗，然后 0.5% 聚维酮碘浸泡10 min，吸净后，再以脉冲冲洗枪、生理盐水冲洗，反复 3 次，冲洗至少 9000 ml 生理盐水。更换新的无菌手套，换取新的内衬和股骨头假体 ( 髋 ) / 新的聚乙烯垫片 ( 膝 )。置入负压引流管 2 根，缝合切口( 图 1、2 )。

图1 膝关节 DAIR 手术大致过程 a：取原手术切口；b：取出垫片；c：3% 的 H2O2 浸泡 10 min；d：脉冲冲洗；e：0.5% 聚维酮碘浸泡10 min；f：更换新的垫片Fig.1 General process of DAIR surgery for knee joint a: Take the original surgical incision; b: Take out the gasket; c: Soaked in 3% H2O2 for 10 min; d: Pulse flushing; e: 0.5% povidone iodine for 10 min; f: Replace the new gasket

术后封闭式负压引流，直至引流量为 0 ml /24 h，拔出引流管，引流管拔管时间 7～20 天，平均13 天。术后 2 种敏感抗生素联合静脉滴注 2 周后，改用口服抗生素 3 个月 ( 联合应用利福平和敏感抗生素 )；对于细菌培养阴性者，采用万古霉素 + 头孢他啶联合静脉滴注 2 周后，改用口服抗生素 3 个月( 联合应用利福平和左氧氟沙星 )。出院后每周复查 1 次血常规、血生化、炎症指标 ( CRP、ESR、IL-6、PCT ) 。

四、DAIR 成功与失败的标准

1. 成功标准：( 1 ) 手术切口达到甲级愈合；( 2 )无疼痛发热症状；( 3 ) 随访期内感染未复发。

2. 失败标准：( 1 ) DAIR 方案治疗后感染症状反复或者持续存在；( 2 ) 需长期服用抗生素抑菌治疗；( 3 ) 随访期间感染复发，需再次手术治疗；( 4 )因 PJI 导致死亡。

五、观察指标

本组 44 例 DAIR 治疗前后的体温、白细胞计数、CRP、ESR、VAS 评分。同时收集各组患者的年龄、性别、感染部位、感染类型、体质量指数 ( body mass index，BMI )、合并症；治疗前的 ESR、CRP、体温、白蛋白、血红蛋白；症状持续时间；培养金黄色葡萄球菌；术前窦道；术后住院天数等基线资料，并统计各组 DAIR 治疗方案的失败率。统计44 例的 CRIME80 得分及对应 DAIR 的治疗结果通过绘制受试者工作特征曲线，并计算曲线下面积 ( area under curve，AUC ) 评价 CRIME80 得分对 DAIR 治疗结果的预测效能。出院后通过电话、微信或者门诊的方式随访患者。

六、统计学处理

图2 髋关节 DAIR 手术大致过程 a：取原手术切口；b：取出股骨头假体；c：取出内衬；d：3% 的 H2O2 浸泡 10 min；e：脉冲冲洗；f：0.5% 聚维酮碘浸泡 10 min；g：更换内衬；h：更换股骨头Fig.2 General process of DAIR hip surgery a: Take the original surgical incision; b: Take out the femoral head prosthesis; c: Take out the lining; d: Soak in 3% H2O2 for 10 min; e:Pulse flushing; f: 0.5% povidone iodine for 10 min; g: Replace the lining; h: Replace the femoral head

结 果

一、DAIR 的临床疗效

本组 44 例经过 DAIR 方案治疗后，其在体温、白细胞计数、CRP、ESR、VAS 评分等指标上差异有统计学意义 (＜ 0.05 )。说明 DAIR 方案对于急性PJI 患者的治疗是有效的。缓解了患者的疼痛、控制了感染、保留了假体 ( 图 3 )。

图3 DAIR 治疗前后患者各项指标的比较Fig.3 Comparison of paticnts’ indicators before and after DAIR treatment

二、CRIME80 分组及基线资料的比较

本组 44 例根据 CRIME80 评分分为 -1 分、0 分、1～2 分、3～4 分、≥ 5 分 5 组。5 组患者在年龄、性别、感染部位、感染类型、BMI、合并症，治疗前的 ESR、CRP、体温、白蛋白、血红蛋白，症状持续时间，培养金黄色葡萄球菌，术前窦道，术后住院天数等基线资料上差异无统计学意义 (＜ 0.05 ) ( 表 2 )。说明 5 组患者具有一定的可比性。44 例中 26 例培养出细菌，18 例未培养出细菌，阳性率 59.09%；26 例中 12 例 ( 46.15% ) 出现耐药。培养出的病原菌包括金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎克雷伯菌等。

表2 分组后患者的一般资料Tab.2 General data of patients in each group

三、CRIME80 分组下的 DAIR 的失败率

尽管 DAIR 方案缓解了患者的疼痛，控制了感染，保留了假体，但依然存在一定的失败率。44 例急性 PJI 患者中，DAIR 方案成功 27 例，失败 17 例，总体成功率为 61.36%，失败率 38.64%。CRIME80 评分为 -1 分 14 例，成功 12 例，失败 2 例，失败率为14.29%；CRIME80 评分为 0 分 11 例，成功 8 例，失败 3 例，失败率 27.27%；CRIME80 评分在 1～2 分6 例，成功 4 例，失败 2 例，失败率 33.33%；CRIME80 评分在 3～4 分 7 例，成功 2 例，失败5 例，失败率 71.43%；CRIME80 ≥ 5 分 6 例，成功1 例，失败 5 例，失败率 83.33%；5 组患者在治疗结果上差异有统计学意义 (＜ 0.05 )，经过 Bonferroni 校正后组内差异主要体现在 -1 分和 ≥ 5 分这两组患者中，并且通过 SAS 9.4 统计软件进行趋势检验，本研究结果显示随着 CRIME80 评分的增加，失败率也随之增加 ( 表 3，图 4 )。

图4 各组患者 DAIR 治疗结果的失败率Fig.4 Failure rate of DAIR treatment in each group

表3 44 例 CRIME80 分组及治疗结果Tab.3 CRIME80 grouping and treatment results of 44 pationts

四、CRIME80 评分对 DAIR 治疗结果的预测效能

CRIME80 评分的 ROC 曲线下面积为 0.808，95%为 0.667～0.949。CRIME80 得分在 3 分，其敏感度和特异度最佳，分别为 70.6% 和 96.3%。并比较 CRIME80 评分曲线下面积与基准线下面积 ( 0.5 )两者差异有统计学意义 (＜ 0.05 ) ( 图 5 )。这些数据表明 CRIME80 评分对于 DAIR 的治疗结果具有良好的预测性。

图5 CRIME80 评分受试者工作特征曲线Fig.5 Operating characteristic curve of subjects with CRIME80 score

五、累积治疗成功率分析

以 DAIR 方案治疗失败作为终点事件，统计随访时间，绘制 Kaplan-Meier 曲线。计算出 44 例患者的DAIR 术后 1 个月的累积成功率为 65.91%。相应的Kaplan-Meier 曲线见图 6；若将这 44 例按 CRIME80评分 ≥ 5 分和 CRIME80 评分 ＜ 5 分，再次绘制Kaplan-Meier 曲线，显示 CRIME80 评分 ≥ 5 分患者的累积治疗成功率明显低于 CRIME80 评分 ＜ 5 分患者的累积治疗成功率 ( Log Rank ＜ 0.05 ) ( 图 7 )。

图6 44 例急性 PJI 患者累积治疗成功率曲线Fig.6 Cumulative success rate curve of 44 patients with acute PJI

图7 CRIME80 ≥ 5 和 ＜ 5 分的急性 PJI 患者累积治疗成功率曲线Fig.7 Cumulative treatment success rate curve of acute PJI patients with CRIME80 ≥ 5 and ＜ 5 points

讨 论

PJI 是人工关节置换术后一种的严重并发症。据估计，1.0%～2.5% 的患者在接受 Ⅰ 期关节置换术后，需要接受 PJI 的相关治疗。根据临床治疗需要，PJI 主要被分为 4 型：Ⅰ 型：术中培养阳性的感染，一般敏感抗生素静滴 6 周；Ⅱ 型：术后4 周内的早期感染，可以应用 DAIR 方案；Ⅲ 型：术后 ＞ 4 周的急性血源性感染，也可以应用 DAIR 方案；Ⅳ 型：晚期慢性感染 ( 术后 ＞ 1 个月且症状持续时间 ＞ 4 周 )，一般行 Ⅰ 期或 Ⅱ 期翻修。Ⅱ 型与 Ⅲ 型 PJI 因感染持续时间不长且可以行 DAIR 治疗，又被合称为急性 PJI。目前对于急性 PJI 患者的治疗，只要患者假体稳定，症状持续时间不超过3 周，皮肤和软组织完好无损，致病菌易受生物膜活性物质的影响，一般都可以行 DAIR 方案。本研究结果显示急性 PJI 患者经过 DAIR 方案后，患者的体温、白细胞计数、CRP、ESR、VAS 评分均较治疗前有所好转，提示 DAIR 方案对于急性 PJI 患者的治疗确实是有效的，缓解了患者的疼痛、控制了感染、保留了假体，避免了 Ⅰ 期或 Ⅱ 期创伤更大的手术。

尽管如此，DAIR 方案的成功率总体也不是很高，带有一定的不确定性。有文献报道 DAIR 方案的成功率参差不齐，从 26%～92% 不等。本组 44 例急性 PJI 患者的 DAIR 方案总体成功率为61.36%，与此前统计结果较为一致。在 2018 年国际共识会议上，96% 的代表认为 DAIR 的有效性尚不清楚，在选择治疗方案前必须考虑到患者的因素、所涉及的微生物、抗生素治疗的持续时间以及外科医师正确选择使用 DAIR 的时机和执行情况。因此，正确处理 PJI 以确保较高的成功率是非常重要。CRIME80 由 Wouthuyzen-Bakker 等提出，用于筛选出适用于 DAIR 的最佳急性 PJI 患者，作者认为术前 CRIME80 ≥ 3 分强烈预测了 DAIR 失败，优势比为 2.9。本研究也显示随着 CRIME80 评分的增加，失败率也随之增加。但本组统计结果提示：5 组治疗结果差异有统计学意义 (＜ 0.05 )，经过Bonferroni 校正后组内差异主要体现在 -1 分和 ≥ 5分这两组患者中 (= 0.03 )，而 -1 分组和 3～4 分组这两组失败率差异的值为 0.09，所以笔者将标准修改为 CRIME80 ≥ 5 分。造成这样的差异可能与样本量大小和样本的选取有关。另外 CRIME80 ≥ 5 分的标准将更为严格。此外 CRIME80 评分的 ROC 曲线下面积为 0.808，95%为 0.667～0.949，这些数据表明 CRIME80 评分对于 DAIR 的治疗结果具有良好的预测性。

研究表明慢性阻塞性肺疾病是 DAIR 失败的危险因素。因为慢性阻塞性肺疾病患者易患肺炎，可能会有细菌入血，加上患者免疫功能较差，机体无法杀灭入血的细菌，细菌就会随血液循环到假体周围并繁殖形成 PJI。细菌的源头不除，DAIR 再次失败的风险比较高。失败的 17 例中，3 例是因为长期吸烟引起慢性阻塞性肺疾病，导致肺炎，在DAIR 治疗半年或者 1 年后感染再次复发。CRP 是由肝脏合成，与细菌表面结合，激活补体系统，促进巨噬细胞吞噬清除细菌，CRP 是细菌密度的潜在替代标志，DRIA 的失败与高 CRP 水平相关 ( CRP ＞100 mg / L ) [ 优势比 10.0，95%( 1.5～70 ) ]。类风湿性关节炎患者本身免疫功能异常加上长期服用免疫抑制剂，患者的免疫功能自然低下，在抵御外界感染能力方面自然较弱，是 DRIA 失败的加分因素。髋部骨折行关节置换的患者大多是体弱多病的老年人，DAIR 治疗早期 PJI 的失败率较高，因为这些虚弱的患者，由于最初的创伤，机体已经处于分解代谢状态，在应付外科压力和感染时，生理储备本身就较少，感染复发的风险就更大。男性患者作为 DAIR 失败的加分因素，一种解释是由于雄激素对免疫系统的抑制作用，与男性相比，女性细胞介导的免疫反应更强，另一方面可能与男性吸烟有关。此外在 DAIR 期间交换移动组件是治疗成功 (0.35 ) 的最强预测因素。因为决定植入物能否保留的主要因素是生物膜的存在及其功能。生物膜的存在为细菌创造了一个良好的生存环境，增加了细菌对抗生素的耐药性，削弱了宿主的免疫力，增强了机体对营养缺乏的耐受性，是 DAIR 术后复发的核心因素。因此破坏生物膜是治疗 PJI 的关键。而移动组件的更换减少了生物膜的存在，对急性 PJI 的治疗是积极有效的。综合慢性阻塞性肺疾病、CRP、类风湿性关节炎、骨折、男性、更换移动组件、年龄超过 80 岁等因素，Wouthuyzen-Bakker 等于 2019 构建了 CRIME80 临床预测模型并进行了内部验证。Sabater-Martos 等和 Boyer 等也陆续进行了外部验证，均取得较为一致的结果。国内目前未见相关报道。

本研究的不足：( 1 ) 样本量相对较少，可能存在选择偏倚，未来需要扩大样本量加以验证；( 2 )此为国内单中心研究，不能肯定是否适用于其它医疗机构，未来也需要联合国内其它医疗机构加以验证；( 3 ) 少部分患者随访时间不足 2 年。

综上所述，DAIR 对于治疗急性 PJI 是有效的，但存在一定的失败率。CRIME80 评分对于 DAIR 的治疗结果具有良好的预测性，可以指导临床，对于CRIME80 评分 ≥ 5 分的急性 PJI 患者，失败率较高，不建议行 DAIR，可行 Ⅱ 期翻修较为稳妥。