白蛋白在肝硬化患者中的应用现状

张舒茜 赵红 谢雯

白蛋白由肝脏合成，作为人体血浆中最丰富的蛋白质，它具有渗透性生理功能和非渗透性生理功能[1]。随着慢性肝病的进展或急性肝病失代偿的发生，白蛋白数量和结构发生变化，最终导致“有效白蛋白”浓度降低[2-3]。作为人体最关键的血浆蛋白，人白蛋白溶液现已被列入肝病和胃肠病的药物列表中，应用到肝脏疾病的多种并发症中，但仍然需要大量研究明确不同肝病及肝硬化阶段中白蛋白治疗的剂量、频率和疗程，以寻求适合不同人群的最佳治疗方案。

一、肝硬化患者的“有效白蛋白浓度降低”

(一)数量减少 晚期肝病中，白蛋白合成因肝细胞的减少和持续炎症的存在而减少，毛细血管逃逸率(TCER)增加导致白蛋白从血管内游走到血管外[1]。

(二)结构改变 除了白蛋白数量减少，肝病患者中结构正常的白蛋白比例下降，从而改变其正常生理功能。肝病患者中人非巯基白蛋白1(HNA1)、人非巯基白蛋白2(HNA2)两种白蛋白亚型比例升高，从而导致非渗透性功能中的血管内皮功能受损[4]、药物转运能力下降。另外产生的缺血修饰白蛋白(IMA)，其N端与结合金属的能力下降[1]。

肝硬化患者白蛋白数量和结构的改变共同导致了循环中“有效白蛋白”浓度下降[5]。所以常规生化中白蛋白的浓度，往往不足以去评估肝病的严重程度。在未来IMA、HNA1、HNA2水平均有望用于肝病诊断和预测。

二、肝硬化相关并发症中白蛋白的应用

(一)大量腹水 在大量腹水的失代偿性肝硬化患者中，放液量>5 L可能导致动脉血管扩张，有效动脉血容量迅速下降，进而循环功能失调，即穿刺诱导的循环功能障碍(PICD)[1-2]。大量穿刺放液后以6～8 g/L腹水排出量的剂量输注白蛋白，能通过抑制血浆肾素活性升高，维持血浆渗透压、平均动脉压和穿刺后的肾灌注，有效防止PICD的发生。

Arora等[6]发现，对于慢加急性肝衰竭(ACLF)患者，因其血液动力学紊乱更严重，即使适量(3-4L)的穿刺放液，也有约70%的患者发生PICD，而白蛋白输注可将PICD的发生率降低到30%，同时降低出现肝性脑病、低钠血症等并发症的风险。

(二)自发性细菌性腹膜炎 约30%的肝硬化患者会发生自发性细菌性腹膜炎(SBP)，白蛋白输注有助于减少SBP的肾脏和血流动力学并发症，减轻心脏前负荷和外周血管阻力，减少细菌移位。另外白蛋白还具有抗氧化特性，可帮助稳定内皮细胞[1]。英国消化病学协会和英国肝脏研究协会的肝硬化腹水处理指南[7]推荐抗生素联合持续输注白蛋白3 d(诊断后6 h内剂量为1.5 g/kg，后改为1 g/kg)作为肝硬化SBP患者的有效治疗方法，可将1型HRS肝肾综合征的发病率降低60%，且能降低住院病死率。

(三)急性肾损伤 急性肾损伤发生于大约20%的肝硬化患者。随着疾病进展，急性肾损伤和肝肾综合征的发病率增加，反复发作的AKI-HRS可能导致慢性肾脏病(CKD)[7]。肝硬化腹水处理指南[8]推荐在治疗肾前性病变后第1天以1 g/kg的剂量输注白蛋白，然后剂量改为20～40 g/d。在改善ACLF-AKI-HRS的预后方面，Arora等[6]的研究证明，白蛋白联合特利加压素的效果优于白蛋白联合去甲肾上腺素。

(四)高容量性低钠血症 合并高容量性低钠血症的肝硬化患者预后通常不佳。主要治疗方法包括限制液体、纠正低钾血症、停用利尿剂、应用加压素受体拮抗剂、高渗盐水或地美环素等，但通常效果较差[9]。ANSWER[10]和ATTIRE[11]试验研究结果均表明，长期白蛋白输注可改善肝硬化失代偿患者的低钠血症，但是否改善临床预后还有待进一步研究。

(五)非SBP脓毒症 脓毒症及其导致的休克是肝硬化患者住院和死亡的常见原因[12]。白蛋白的非渗透性生理功能使白蛋白在肝硬化脓毒症的治疗中发挥作用[1]。Thevenot等[13]的研究表明，在非SBP脓毒症的肝硬化患者中，抗生素联合白蛋白(第1天1.5 g/kg，第3天1 g/kg)在延缓肾功能衰竭方面优于单独使用抗生素，但不能明显改善肾功能或3个月存活率。同样，在INCIFER-2研究[14]中，与单独使用抗生素相比，抗生素和白蛋白联合应用1周，能帮助患者从感染中恢复，但两组患者住院病死率无显著差异。在脓毒症休克患者液体复苏方面，Philips等[15]的研究表明，肝硬化合并脓毒症低血压的患者，5%人白蛋白较0.9%生理盐水能更好地改善低血压、心率、乳酸清除率、组织灌注和院内短期生存率。

白蛋白输注对肝硬化合并非SBP细菌感染脓毒症患者的肾功能和生存率方面的影响目前仍有待进一步确定，但能发现白蛋白治疗较常规治疗在肾功能改善和血压逆转方面有优势。

(六)肝性脑病(HE) 肝性脑病是经静脉肝内门腔静脉分流术(TIPS)的常见并发症。白蛋白可防止与HE相关的肌肉分解代谢和代谢紊乱。有研究报道了长期应用白蛋白可以降低HE发病率、提高患者生存率[10]，但也有研究显示，白蛋白治疗3周没有降低TIPS术后HE发病率[1]。目前，肝硬化患者中应用白蛋白预防肝性脑病的发生仍然是经验性的。

(七)白蛋白的潜在用途

1.止血作用：白蛋白具有肝素样活性，可通过抗凝血酶III增强因子Xa的作用。白蛋白可以通过Cys34与结合NO，改变血小板的聚集能力[1]，影响血小板功能，从而达到止血效果。

2.肝硬化性心肌病：晚期肝硬化患者常并发肝硬化性心肌病，出现心功能不全，白蛋白输注可增加心输出量，改善心脏症状，同时改善循环功能障碍。Umgelter等研究发现，高渗透性白蛋白可使心脏指数增加10%[1]，但有容量过载的风险。

3.白蛋白透析：ACLF患者由于内源性白蛋白结构发生改变，结合转运代谢物的功能下降，故体内细胞死亡和代谢的毒性产物含量增加，从概念上讲，使用“白蛋白透析”去除这些血管活性物质应该可以改善血液循环，帮助肝脏再生。评估ACLF患者使用白蛋白透析效果的研究[16]表明，白蛋白透析可改善预后，同时也可以降低胆红素、肌酐和尿素水平，效果与分子吸附再循环系统(MARS)相当。但单通道白蛋白透析(SPAD)作为一种较为新型的人工肝支持系统，单独与MARS比较的研究较少，仍需要更大规模的随机对照试验探索白蛋白透析的优势。

三、失代偿期肝硬化的长期白蛋白治疗

对于失代偿期肝硬化，许多临床指南推荐静脉使用白蛋白治疗大量腹水抽吸后的循环障碍、SBP以及肾功能衰竭[6]。近年来，随着研究者们对肝硬化病理生理机制和白蛋白的非渗透性生理功能的进一步认识，长期白蛋白输注对肝硬化患者长期预后改善方面的研究越来越多。主流观点认为，长期白蛋白治疗的好处可能是改善循环功能和减少促炎细胞因子[17]。

以下两项发表的大型多中心临床研究[10-11]在长期使用白蛋白能否改善肝硬化患者的预后方面得出的结论不同。两项临床试验的对比情况如表1所示。

表1 ANSWER研究与ATTIRE研究对比

Caraceni团队的ANSWER研究表明，白蛋白联合标准治疗组18个月后总生存率明显优于标准治疗组(77%比66%,P=0.028),顽固性腹水的发生率降低了50%。此外，肝硬化并发症(如SBP、非SBP感染、肾功能不全、肝肾综合征、肝性脑病等)的累积发生率下降了30%～67.5%。患者住院率和住院天数也较对照组减少。

ATTIRE研究纳入因急性并发症入院的血清白蛋白水平低于30 g/L的肝硬化失代偿期患者，随机分组分别单独接受20%人血白蛋白治疗(目标血清白蛋白含量>35 g/L)或标准治疗2周.结果表明，两组的并发症发生率和6个月生存率无显著差异。

这两项研究中的研究对象、干预措施、白蛋白首次使用时间、结局指标、随访时间等均不同。对比ANSWER研究，ATTIRE研究得到白蛋白对肝硬化预后无有效作用的主要原因可能是ATTIRE研究人群是肝硬化失代偿期的因急性并发症入院的患者，其基线MELD评分高，疾病严重程度高。此外，一篇基于ANSWER研究的二次数据分析[18]得到白蛋白的目标阈值应设置为40 g/L，而ATTIRE研究的干预措施是靶向白蛋白>30 g/L，所以ATTIRE研究白蛋白目标阈值偏低可能也与该结论相关。

四、展望

肝硬化患者长期应用白蛋白的潜在益处是当前研究的热点和重点，现有证据表明，长期输注白蛋白可减少并发症的发生，降低病死率，有望成为失代偿期肝硬化安全有效的治疗方案。哪些肝硬化患者能在白蛋白治疗中获益，白蛋白输注需达到的目标值是多少，白蛋白长期输注的最佳剂量、频率和疗程，白蛋白输注在不同肝硬化患者中的临床效果如何，均是该领域亟待解决的问题。我们希望未来有更多的循证医学证据来指导肝硬化患者白蛋白的应用。