肝移植治疗肝内胆管癌的现状与挑战

宋方彬 李善宝 徐军明

肝内胆管癌(ICC)是仅次于肝细胞癌(HCC)的第二大原发性肝癌，在过去几十年ICC全球发病率呈上升趋势[1]。肝移植(LT)是治疗早期HCC的有效手段，但不同于HCC，ICC具有发病隐匿、侵袭性强、恶性程度高、预后差等特征，因此将LT应用于ICC治疗尚存在争议[2- 3]。本文旨在探讨LT治疗ICC的研究现状及最新进展。

一、ICC行肝移植治疗存在争议

肝切除术(LR)是ICC的标准治疗方法，但即使LR达到切缘阴性(R0切除)，ICC患者长期预后仍然不佳[2]。据报道，ICC切除术后2年复发率高达79%，其中肝内复发最常见，肿瘤大小、淋巴结转移、存在卫星灶以及缺乏辅助治疗是早期复发的主要预测因素[4]。虽然极早期ICC(即≤2 cm、无淋巴结转移或血管侵犯)患者可以取得良好疗效，但较大的ICC(即≤5 cm)即使没有血管侵犯、淋巴结转移等侵袭性病理特征，治愈率也仅有25.8%[5]。由于肿瘤位置不佳、合并肝硬化、肿瘤多灶性或肝外转移等因素，大多数ICC患者确诊时已失去手术切除机会。

鉴于ICC患者手术切除率低、复发率高及预后差等现状，LT对ICC的疗效值得重新审视[6]。早期研究显示，LT治疗ICC患者长期存活率低、复发率高[7- 8]。因此，长期以来ICC被认为是LT的禁忌证。然而，随着LT治疗ICC数量和经验的逐渐积累，这一观念受到质疑。对于高度选择的ICC患者，单独LT或LT联合新辅助化疗已取得较好疗效，ICC已成为LT的相对适应证。

对于ICC，采用LT是否能获得比LR更佳疗效是另一个关注的焦点。理论上，LT可完整清除肝内微转移病灶并降低胆管切缘阳性率。早期的数据显示，对局部晚期ICC患者，新辅助化疗后实施LT可使患者生存获益。甚至，LT也可作为切除术后局部复发ICC患者潜在的拯救性治疗方法[6]。De Martin等[9]发起的一项多中心回顾性研究比较了肿瘤 ≤ 5 cm 的ICC及混合型肝癌(HCC-ICC)患者行LT(49例)与LR(26例)的结果显示，LT组的1、3和5年总体生存率(OS)分别为90%、76%、67%，而LR为92%、59%和40%(P=0.17)，LT和LR的总复发率分别为18%和46%(P=0.01)，显示前者有减少复发、改善长期预后的趋势。肿瘤大小2～5 cm的患者行LT后5年OS和无复发生存率与肿瘤≤2 cm的患者相当，表明2 cm作为适应证的临界值可能过于保守。多因素分析发现，肿瘤分化程度而非肿瘤大小与复发相关(风险比=6.66；P=0.01)。当然，由于接受两种治疗的研究人群差异大，此类疗效比较存在选择偏倚和未知的混杂因素，两者间可比性不强。总体上，考虑供体短缺及经济费用因素，对可切除的ICC患者，尤其对于无肝硬化的患者仍应首选LR[9-10]。

二、 肝移植治疗ICC的研究现状

西班牙Sapisochin等[10]首次报道了42例LT治疗ICC和HCC-ICC的结果，其5年OS为60%，复发率为21.4%。其中12例早期ICC(单一病灶≤2 cm)行LT后5年OS为62%，复发率为16.7%，与LT治疗HCC的5年OS(为65%)相当。同样该研究为回顾性研究，并且纳入的ICC异质性较大，研究的说服力有限。

Lunsford等[11]报道了无法切除的局部晚期ICC行LT治疗的经验：根据至少6个月的影像学检查评估治疗反应性，对新辅助治疗有反应并在一段时间内稳定的局部晚期ICC患者可将其纳入LT适应证。最近一项前瞻性研究同样显示，对于单发病灶>2 cm或多灶性，接受新辅助化疗有反应且疾病稳定的ICC患者，行LT可取得满意的长期生存率和低复发率[12]。

基于前期证据，国际肝移植学会(ILTS)制定了关于LT治疗ICC的共识，其中包括对早期ICC(≤2 cm)患者行LT，以及对新辅助治疗后疾病稳定的局部进展期非肝硬化患者行LT(中强度证据，有条件推荐)[13]。据此，对于特定条件的ICC患者，LT可能是一种治疗ICC的可行选择：(1)早期的ICC(单个肿瘤≤2 cm)并有失代偿性肝硬化或门脉高压，不适合LR；(2)不可切除的局部进展期ICC，无肝硬化、肝外转移、血管侵犯，对肿瘤的降期治疗即新辅助治疗和/或局部治疗有持续应答，疾病稳定期至少6个月。以下情况为ICC肝移植禁忌证：等待移植期间肿瘤进展，包括肿瘤增大、出现新结节、CA19-9升高、大血管侵犯、肝外扩散等。

目前尚缺乏关于LT治疗ICC的指南，由于存在上述争议及考虑供体器官短缺的因素，迫切需要制定LT治疗ICC的诊疗规范。ICC是一种异质性较大的恶性肿瘤，在ICC移植术前应考虑肿瘤生物学、肿瘤负荷、对降期治疗的反应性等因素，对ICC进行准确风险分层。对分化差的ICC患者应谨慎实施肝移植。为正确识别 ICC和 HCC-ICC，移植前活检必不可少，但样本体积和完整性通常不足，必须避免过度解读小的或碎片化的活检样本[2]。前瞻性研究显示，对较大肿瘤的控制，新辅助化疗可能优于局部治疗，化疗敏感可作为生物学良好的指标[12]。总之，随着证据的进一步积累，LT治疗ICC指南需早日制定，例如参考HCC的米兰标准，优化组合病灶最大径、数目和/或肿瘤分化等因素[14]。

三、 肝移植治疗ICC的进展与挑战

鉴于前期LT治疗ICC的研究队列在组织学和肿瘤形态学等方面具有高度的异质性，实施严格选择标准的前瞻性临床试验可以限制这种异质性。并且不应孤立地看待ICC的LT，应结合各种局部治疗和全身治疗等替代治疗的结果来考虑。目前有3个正在进行的临床试验旨在评估对不适合LR的ICC患者行LT的意义[2]：(1)NCT02878473评估LT治疗早期ICC，计划登记30例患者，已登记2例。主要结局是5年生存率。纳入标准包括肝硬化，经活检证实的ICC ≤2 cm，不耐受LR，且CA19-9≤100 ng/mL；(2)NCT04556214评估LT治疗不可切除的ICC，这是一个单独的、开放标签的研究设计，计划登记15例受试者。纳入标准包括由于肿瘤位置不佳或肝功能障碍而不适合LR，无肝外转移，具备良好的体力状态。允许纳入首诊ICC行LR后仅肝内复发的ICC；(3)NCT04195503目的是评估用新辅助治疗不可切除、非转移性、稳定的局部晚期ICC的LT结果。计划登记10例受试者，入选标准包括组织学证实的ICC，不具备LR条件，并且有活体供体。

上述及未来的前瞻性临床试验结果对于确定LT治疗ICC的作用至关重要，但面临诸多挑战。由于要满足合适的肿瘤大小、不耐受LR、在特定情况下有活体供体等因素，尤其是参与研究的机构少，故使招募工作变得十分困难。控制研究人群的异质性至关重要，目前对于ICC和HCC-ICC混合癌应该联合还是单独研究尚缺乏共识。另外，多学科合作、放射组学和基因组学的进步有助于提高诊断精确性，改善风险分层，并优化受者的选择及治疗策略的制定，例如机器学习和放射组学可以提高对ICC、HCC或HCC-ICC等病变的鉴别[15]。在对ICC的预后判断上，CA19-9等生物标记物，与肿瘤大小、淋巴结转移及阳性切缘同等重要。二代测序方法可以改善风险分层以指导更有针对性的新辅助治疗。

供体不足是另一个挑战，尽管患者符合其他入选标准，但如果MELD评分较低，他们可能无法及时获得移植供体。在大多数国家，器官分配政策尚未给予ICC优先权。活体LT可能提供另一种选择。单独化疗或者联合局部治疗多用于移植前桥接治疗，以延长受者的等待时间，并改善预后。但桥接治疗在ICC患者行LT中的作用仍有待明确。最后，鉴于ICC病例少和LT严格的选择标准，为尽可能将更多合适的对象纳入试验，有必要开展国内和国际间的医疗机构合作，并加强宣传。

如何控制肝移植等候期间的病情发展是目前面临的重要挑战。肿瘤生物学是决定患者LT治疗效果的关键因素，为此，可将新辅助治疗的持续反应作为ICC患者LT的指征[12]。某些组织学生长模式，如ICC的管状生长模式与转移疾病密切相关。此外，FGFR和DNA损伤修复基因与较低的侵袭性、更高的化疗敏感性和OS有关[12]，TP53、KRAS和CDKN2A等肿瘤蛋白可能预示着患者更差预后。建立全面的分子图谱有助于提供客观的复发风险分层，为ICC手术治疗提供更精准的病例选择和预后评估，帮助拟定准确的治疗方案[3]。

四、结语

对于严格选择的ICC患者，LT已成为一种潜在可行的治疗策略。这些患者包括因严重肝功能受损而不适合LR的早期ICC(≤2 cm)，以及可以耐受新辅助化疗并且疾病稳定的非肝硬化局部晚期ICC。随着放射组学和基因组学等技术的进步，结合局部治疗和(新)辅助治疗的进展，ICC的生物学特性将得到更深入、全面的了解，有助于提供客观的复发风险分层和建立更合理的患者选择标准，最终优化ICC患者LT治疗策略。虽然目前LT大量应用于ICC的时机尚未成熟，但该领域已取得重大进展，正在进行、设计良好的前瞻性试验有助于阐明LT在ICC治疗中的意义并制定相关指南，为未来改善ICC患者的预后带来希望。