非生物型人工肝支持系统治疗HBV相关慢加急性肝衰竭研究进展

叶丹 罗新华

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指存在慢性肝病的情况下，出现急性肝衰竭表现及并发症。在我国，ACLF最常见病因为乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)[1]。在ACLF的治疗中，非生物型人工肝支持系统(non biological artificial liver system，NBALSS)治疗处于重要位置，NBALSS是通过体外循环装置清除体内各种毒素，补充物质，暂时性代替肝脏功能[2]。因此，针对HBV-ACLF的NBALSS治疗及其预后的研究极其重要，可为HBV-ACLF的预防、早期诊断、有效治疗和改善预后提供重要依据。

一、NBALSS治疗

NBALSS治疗在临床上广泛应用于治疗HBV-ACLF，并被证明有一定疗效[3]。根据患者病情的不同，NBALSS治疗可进行不同组合[2]。

(一)血浆置换(PE) 据报道，血浆置换(plasma exchange,PE)确实能改善HBV-ACLF患者的临床转归，既可改善实验室指标、炎症因子,又能减少并发症,临床疗效显著[4]。研究发现，血浆置换(PE)联合其他治疗方法的治疗方式疗效更佳。

在李氏非生物型人工肝系统(Li′s non biological artificial liver system，Li-NBALS)中，应用和发展了许多经典方法及组合式人工肝，PE联合血液滤过(hemofiltration，HF)经过持续性的血液滤过，清除更多毒素,使HBV-ACLF患者血常规、血生化及凝血指标在治疗前、后都发生了显著的降低，进一步提高了晚期患者生存率[5]。PE联合血浆灌流(plasma perfusion，PP)治疗可明显逆转HBV-ACLF患者的器官衰竭和降低并发症的发生，从而降低患者的死亡风险[6]。PE联合PP及恩替卡韦治疗方法,血浆用量少,抗病毒疗效好,治疗HBV-ACLF患者安全有效[7]。

PE联合恩替卡韦可改善HBV-ACLF患者肝功能，提高存活率[8]。PE联合拉米夫定治疗30≤MELD<40的HBV-ACLF患者能提高存活率[9]。PE联合祛毒退黄汤可有效降低HBV-ACLF患者炎性细胞因子,合成更多抑制因子,使血浆置换疗效提升,进一步降低死亡率[10]。PE联合异甘草酸镁能快速改善HBV-ACLF患者的肝脏功能,缩短疗程,减少血浆置换次数[11]。PE联合脐带源间充质干细胞(umbilical cord derived mesenchymal stem cells，UCMSC)具有良好的安全性，但不能明显改善HBV-ACLF患者的近期预后，远期疗效有待进一步评估[12]。

(二)双重血浆分子吸附系统(DPMAS) 研究发现，双重血浆分子吸附系统(double plasma molecules adsorption system，DPMAS)可改善明显患者肝功能,增加存活率,临床应用价值高，疗效优于PE模式,且治疗过程中不使用血浆,可作为临床早期患者的优先选择[13]。

DPMAS联合PE能够降低近期病死率, 更显著地改善患者症状及肝功能,同时治疗期间也较少出现明显不良反应,患者可长期耐受,其远期效果值得观察[14]。DPMAS联合PE及富马酸替诺福韦二吡呋酯片(TDF),有效清除了血清内毒素,降低了细胞因子水平,改善肝功能，近期疗效较好[15]。

与DPMAS相比，治疗性血浆置换(Therapeutic plasma exchange ，TPE)能更有效地清除总胆红素(Total Bilirubin, TBil)、直接胆红素(Direct Bilirubin, DBIL)和超敏C反应蛋白(High sensitivity C-reactive protein, hsCRP)，但白蛋白丢失率较高。在提高HBV-ACLF12周存活率方面，TPE和DPMAS相似[16]。

(三) 血浆灌流(PP)及血浆透析滤过(PDF) PP、血浆透析滤过(Plasma dialysis filtration, PDF)及PP联合PDF能有效清除毒素，显著改善患者凝血功能及肝功能，但对HBV-ACLF患者短期预后并无明显影响[17]。

二、 预后

HBV-ACLF患者的预后评估指标及模型对病情的发展十分重要。据研究报道，目前针对HBV-ACLF预后评估分可为单因素预后指标及多因素预后评价模型，具体内容如下：

(一) 单因素预后指标 单因素预后指标包括：有效肝脏血流量(Effective hepatic blood flow ，EHBF)、肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)、肝肾综合征(Hepatorenal syndrome，HRS)、凝血酶原活动度(Prothrombin activity, PTA)、疾病分期、核苷类似物治疗、人工肝支持系统(Artificial liver support system ，ALSS)治疗、细胞角蛋白18-m65 (cytokeratin 18-m65,CK-18-M65)、细胞角蛋白18-m30 (cytokeratin 18-m65,CK-18-M30)、M30/M65比值、可溶性甘露糖受体(soluble mannose receptor,SMR)、聚集素(clusterin, CLU)、α-1酸性糖蛋白(α-1 acid glycoprotein，α-1AGP)、肌酐(creatinine ，CRE)、年龄、总胆红素(total bilirubin,TBil )、甲胎蛋白(alpha fetoprotein ，AFP)、国际标准化比率(international standardization ratio，INR)、人源N-Myc结合蛋白NMI (N-myc interactor, NMI)、中性粒细胞百分比(percentage of neutrophils, NeuT%)、乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen ，HBsAg)、可溶性CD163(soluble CD163,sCD163)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin,NGAL)、肝移植(liver transplantation，LT)、白细胞(white blood cell, WBC)、电解质紊乱、感染、GLO、凝血酶原时间(prothrombin Time,PT)、血清铜蓝蛋白(ceruloplasmin，CP)、氨(ammonia)、白细胞介素-33(interleukin-33,IL-33)、可溶性ST2(soluble ST2,s ST2)、红细胞分布宽度(red blood cell distribution width, RDW)、白蛋白(albumin, Alb)、纤维蛋白原(fibrinogen, FBG)、住院时间、血小板平均体积(mean platelet volume,MPV)、病毒变异、自行停药、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil lymphocyte ratio，NLR)、wnt5a、血Na、循环核酸(circulating free DNA, cfDNA)、谷胱甘肽S-转移酶pi 1 (glutathione S-transferase pi 1,GSTP1)甲基化、辅助性T 细胞17(T helper cell 17, Th17)、miRNAs、miRNA-122、miRNA-200a、 miRNA-223-3p、消化道出血、抗病毒治疗时机、基础疾病、胱抑素(cystatin，CYS)、肾衰竭(renal failure，RF)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、谷胱甘肽S-转移酶mu3 (glutathione S-Transferase Mu 3,GSTM3)甲基化、免疫负调控因子A20(negative immunoregulatory gene A20)、皮质醇(cortisol，COR)、T淋巴细胞亚群(CD3+、CD8+、CD4+、CD25+、Treg)比例、白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、血浆二胺氧化酶(plasma diamine oxidase, DAO)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase ，AST)、HBV DNA定量、总胆固醇(total cholesterol, TC)、维生素B12(vitamin B12，VitB12)、过氧化物酶体增殖剂激活受体-γ(peroxisome proliferators-activated receptor-γ，PPAR-γ)甲基化、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、甘油三脂(triglyceride，TG)、前白蛋白(Prealbumin，PA)。

(二) 多因素预后评价模型 多因素预后评价模型包括：肝功能评分(Child-Turcotte-Pugh, CTP)、改良CTP(modified CTP，mCTP)、年龄-胆红素-白蛋白-肌酐(age-bilirubin-albumin-creatinine, ABIC)、CTP联合ABIC、CTP联合降钙素原(procalcitonin，PCT)、终末期肝病模型(Model for End-Stage Liver Disease, MELD)、MELD联合Na、MELD 联合AFP和胆碱酯酶(cholinesterase，CHE)、MELD联合PCT、乳酸(lactic acid，LAC)在内的改良MELD、年龄和肝性脑病(hepatic encephalopathy, HE)在内的改良MELD、MELD联合血清VitB12、MELD联合平均血小板体积(mean platelet Volume，MPV)、MELD联合钠比值(MELD to serum sodium ratio,MESO)、整合MELD (integrated MELD, iMELD)、iMELD联合血浆二胺氧化酶(plasma diamine oxidase, DAO)、重型病毒性肝炎患者预后的评分模型(scoring model of severe viral hepatitis, SMAVH)、中国重型乙肝病毒性肝炎研究小组-乙肝相关性慢加急性肝衰竭评分(Chinese group on the study of severe hepatitis B acute-on-chronic liver failure score，COSSH-ACLFs)、TACIA、国王学院医院(King′s College Hospital，KCH)标准、Logistic回归模型(logistic regression model,LRM)、中性粒细胞比值及乙型肝炎表面抗原联合甲胎蛋白风险评估模型(neutrophil percentage、hepatitis B surface antigen and alpha-fetoprotein Acute-on-Chronic Liver Failure score,NHAACLFs)、慢性重型肝炎预后指数(prognostic index ，PI)和肝移植标准(liver transplantation standard LTS)、慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评分(Chronic Liver Failure-Sequential Organ Failure Assessment，CLIF-SOFA)、慢性肝衰竭-器官衰竭评分(Chronic Liver Failure Consortium Organ Failure score，CLIF-COFs)、慢性肝衰竭联盟-慢加急性肝衰竭评分(Chronic Liver Failure Consortium Acute-on-Chronic Liver Failure score，CLIF-C ACLF)、亚太肝脏研究协会慢加急性肝衰竭研究组评分(APASL ACLF research consortium score，AARC-ACLFs)、人工神经网络1(artificial neural network，ANN1)、人工神经网络2(artificial neural network，ANN2)。

1. COSSH-ACLFs：COSSH-ACLFs对中国HBV-ACLF患者的近期预后有较强的预测作用，与其他经典评分方法相比具有较高的预测准确性[18]；COSSH-ACLF诊断标准内的危重患者数量相较于欧洲ACLF诊断标准(EASL-ACLF)扩大20%，在预测HBV-ACLF患者短期病死率的方面，显著优于MELD、MELD-Na、iMELD、CLIF-SOFA、CLIF-CACLF、LRM及COSSH-ACLF等HBV-ACLF患者病情预后评估模型, COSSH-ACLF诊断标准补充了EASL-ACLF诊断标准适用范围较小的缺点,更准确评估危重患者，使治疗更加及时[19]；MELD、AARC及COSSH病情预后评估系统对HBV-ACLF患者90 d预后皆有比较好的评估价值，但是其中以COSSH评估价值最高[20]。

2. MELD：血清乳酸在内的改良MELD能改善HBV-ACLF患者的近期预后[21]；年龄及HE评分在内的的改良MELD对3个月死亡率的预测评估价值优于原始MELD、序贯器官衰竭评估(SOFA)、慢性肝功能衰竭SOFA和Child-Turcotte-Pugh等预后评估模型[22]；LRM、MELD、MELDNa和iMELD在预测HBV-ACLF患者合并肝硬化患者近期预后方面具有相似的准确性，但其中LRM在预测无肝硬化的HBV-ACLF患者短期预后方面优于其他MELD、MELD-Na、iMELD、CTP、mCTP及LRM等六种评分系统，对临床诊治具有指导意义[23]；NHAACLF风险评估模型在预测近期预后方面比MELD更有价值[24]； MELD-Na风险评估模型预测HBV-ACLF患者近期预后比CTP更有价值，临床上可以MELD-Na风险评估模型为主，CTP为辅进行病情预测[25]；MELD联合MPV、MELD联合血清AFP和CHE以及EELD评分联合血清VitB12能提高HBV-ACLF患者短期预后预测的准确性[26]；MELD、MELD-Na、MESO、iMELD等评分模型对非PE治疗的HBV-ACLF患者短期预测均皆有较好的评估价值，但在PE治疗的HBV-ACLF患者中，仅仅iMELD对其短期预测有较好的评估价值[27]。

3. 其他：在预测HBV-ACLF患者短期死亡率中， CLIF-SOFA评分、CLIF-COFs评分系统较MELD、MELD-Na、LRM及CTP等评分系统具有更高的预测价值[28]；CTP、ABIC及CTP联合ABIC评分系统均可预测HBV-ACLF患者的近期预后，但CTP联合ABIC的准确性更高[29]；Child-Pugh评分、降钙素原及Child-Pugh联合降钙素原对HBV-ACLF患者的预后评估均有价值，Child-Pugh联合降钙素原预测的准确度更高[30]；血清PA联合AFP预测HBV-ACLF患者近期预后的敏感度及特异度较高，较可靠[31]；ANN2较ANN1及LRM的预测能力更高[32]；EASLCLIF ACLF分级可预测HBV-ACLF患者的近期死亡率及预后[33]；VTQ技术对HBV-ACLF患者预后的准确率较高[34]；TEG(血栓弹力图)[35]、吲哚菁绿(ICG)清除试验对HBV-ACLF患者预后评估均有重要价值[1]。APM模型比MELD、MELD-Na和Clif-C ACLF评分更有价值[36]。

三、 结论

对HBV-ACLF早期预后进行及时的判断，可更早地制定针对性的治疗方案，针对急重患者，可使抢救的成功率提高。在使用预测预后模型时，不可单凭模型制定治疗措施，应该结合临床情况，对HBV-ACLF短期预后进行判断后才能制定治疗方案，进一步提高治疗的有效性。由于HBV-ACLF患者的基础疾病、发病机制及发展情况复杂，在临床上，其症状及并发症呈现多样化和个体化，其预后有所差别等一系列的原因，现有的大部分HBV-ACLF患者预后的模型或者标志物尚不能有针对性地预测特定病情的预后，我认为有必要根据HBV-ACLF患者病情特点及严重程度，制定特定的预后模型及选择有效的标志物，通过大量的样本验证预后模型及标志物的准确性，从而让临床医生对HBV-ACLF患者病情及预后有更精准的认识，这是未来需要进一步研究的方向。针对HBV-ACLF的治疗，尽早给予NBALSS治疗十分重要。NBALSS治疗可以显著降低器官衰竭和并发症的发生率,改善肝功能及预后, 避免肝移植，提高存活率,降低了HBV-ACLF的高死亡率。在未来应该加大对NBALSS治疗的研究，这对提高HBV-ACLF患者的有效率及生存率有重要意义。