纤维连接蛋白在慢性难愈性创面治疗中的疗效观察*

张 硕，徐 静，孙晓涵，韩志强，宋培军，李 薇，王怀谷

(蚌埠医学院第一附属医院整形外科，安徽蚌埠 233004)

在临床上，由于自身营养不良、血液免疫系统疾病、创面感染、局部血液循环不佳或压力等因素导致创面长期处于溃烂、渗出或呈纤维化，不能完成正常的上皮化和及时修复正常的解剖结构与功能的完整，且时间超过1个月以上的创面被称为慢性难愈性创面(chronic refractory wound,CRW)[1]。其中，CRW不仅包括放射性溃疡创面、创伤性溃疡创面、烧伤性溃疡创面、糖尿病性溃疡创面，还包括皮片和(或)皮瓣移植术后坏死创面等[2-3]。相关研究表明，CRW与急性创面的不同之处不仅在于前者缺乏大量生长因子和修复细胞，还由于纤维连接蛋白(fibronectin，FN)的基因表达水平降低而导致细胞外基质成分缺乏[4]。FN又被称为蛋白质血浆抗明胶因子、细胞附着蛋白或调理素血浆α2-糖蛋白，可干扰胶原抗体的测定[5-6]。近年来，随着对FN功能的认知进一步加深，发现FN不仅可以提高表皮干细胞的利用率，促进血管生长，减少炎性反应，还可调节胶原的形成和降解，在促进创面愈合方面能够起到明显成效。鉴于FN在治疗CRW拥有的长远前景，本研究将其应用于CRW的局部治疗中，并取得了一定的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年1月至2021年4月在蚌埠医学院第一附属医院门诊与住院治疗的CRW患者40例，其中男16例，女24例，年龄46～80岁，病程85～186 d，创面面积1.50～36.00 cm2。纳入标准：患者身体状况良好，高血压、糖尿病等基础病变维持在可观范围内[血压(blood pressure，BP)≤140/90 mm Hg，空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)<7.00 mmol/L]，无明显器质性病变，愿意接受相关治疗者；排除癌症晚期生活不能自理者，以及妊娠、哺乳期妇女和有精神疾病相关病史者等。本研究通过蚌埠医学院第一附属医院伦理委员会审批，患者及家属均签署知情同意书。根据治疗方法不同将其分为对照组和观察组，每组20例。两组患者年龄、性别、病程、创面面积比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较(n=20)

1.2 方法

1.2.1治疗方法

两组患者在第1次就诊时均进行锐器清创治疗。观察组患者首次清创后，常规过氧化氢、生理盐水、聚维酮碘、生理盐水依次擦洗创面，纱布蘸干创面后外用FN皮肤抑菌液，绷带适量压力包扎，之后每次换药时，若肉芽高低不平，用无菌镊将创面肉芽刮平至创面微量渗血，清洗后纱布蘸干创面，外用FN皮肤抑菌液，FN皮肤抑菌液每天使用3次，每次间隔4 h。对照组组患者在首次清创后，常规过氧化氢、生理盐水、聚维酮碘、生理盐水依次擦洗创面，纱布蘸干创面后，绷带适量压力包扎，之后每次换药，同样，若肉芽高低不平，用无菌镊将创面肉芽刮平至创面微量渗血，外用0.1% 乳酸依沙吖啶纱条湿敷，再行包扎。

1.2.2疗效评价

(1)痊愈：创面颜色良好，基本全部完成上皮化、结痂，无创面残留；(2)有效：创面血供良好，颜色可观，有新生肉芽和上皮组织生长，渗出感染有所改善，面积有所缩小；(3)无效：创面基底条件较差，呈老化肉芽与纤维组织，有渗出脓液，无新生肉芽和上皮组织生成。安全评估：两组对比，若观察组患者出现感染、疼痛加重，创面面积加大，立即终止此患者的局部用药治疗。时刻观察患者病情变化，进而判断FN皮肤抑菌液是否有相关不良反应。

1.2.3观察指标

比较两组患者在第1、3、5周创面面积缩小率和愈合率，进而判断观察组应用FN的疗效情况。因创面基本趋于不规则形态，简单将创面分为两类：(1)二维创面即位于同一平面，本研究使用同一相机、同一距离、垂直角度等进行扫描创面，将图片导入Photoshop软件，然后精准地做出创面面积的选区，将选区内的图像重新复制一个图层，依次点击窗口、直方图、显示数据，记录像素，查看所打开的这个文档的像素并记录，创面面积=直方图查到的数据/文档像素的平方。(2)三维创面即窦道，视表面形状测量并记录窦道表面直径或长、宽和深度。创面面积、面积缩小率及愈合率计算公式如下：①二维创面面积=Ps中直方图查到的数据/文档像素的平方；②三维创面面积=窦道表面周长×窦道深度；③面积缩小率=(初始面积-目前面积)/初始面积×100%；④愈合率=愈合例数/总例数×100%。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者治疗第1、3、5周的疗效比较

两组患者在第1周治疗后均有效，创面面积均较前缩小，血供有所改善，可见部分新生肉芽与新生上皮组织，观察组基本愈合3例，对照组0例，两组患者第1周愈合率比较差异无统计学意义(P>0.05)。与第1周比较，第3周两组患者创面面积明显缩小，新生肉芽明显，上皮组织新生较快，且观察组患者比对照组愈合较快，观察组患者中18例愈合，对照组患者中8例愈合；第5周，创面表面大部分结痂，观察组患者中20例基本愈合，对照组愈合15例。第3、5周，观察组的愈合率分别为90.00%、100.00%，高于同一时间点的对照组(40.00%、75.00%)，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。且观察组患者创面异味改善明显，在药物临床应用观察及随访中未见明显相关不良事件发生。

2.2 两组患者治疗后创面面积缩小率比较

观察组患者的创面面积缩小率在第1、3、5周均明显高于同一时间点的对照组，两组患者创面面积缩小率在第1、3、5周比较，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表3 两组创面面积缩小率比较

2.3 典型病例

患者1，女，61岁，以“发现右手背皮肤肿物6个月余”为主诉入院。入院后完善相关检查及排除禁忌证后，在气管插管静脉复合麻醉下行“右手背皮肤肿瘤扩大切除、血管神经肌腱探查、自体取皮植皮、封闭负压引流术(vacuum sealing drainage，VSD)及局部整形术”。术后病理显示，皮肤鳞状细胞癌，Ⅰ级，浅表隆起型，大小约6.0 cm×5.0 cm×3.5 cm，浸润至真皮深层脂肪组织间，四周切缘及底切缘均阴性。术后10 d打开VSD，发现移植皮片大部分存活良好，因肿物浸润深度较深，切除较广，基底条件较差致部分移植皮片坏死，患者要求出院后常规换药3个月余，未见明显效果后再次入院。入院后行锐器清创后使用FN皮肤抑菌液，可见明显新生肉芽与上皮组织，创面面积较前明显缩小，16 d基本愈合，效果明显，患者满意度较高，见图1。

A：治疗前；B：治疗第1天；C：治疗第5天；D：治疗第14天；E：治疗第21天；F：3个月后门诊复查。

患者2，男，59岁，以“发现右颈部皮肤破溃2个月余”为主诉入院。患者1年前因咳嗽咳痰于上海胸科医院就诊，确诊为“右肺腺癌”，于该院行两周期化疗(注射用培美曲塞二钠+卡铂注射液)，开始口服易吉非替尼片行靶向治疗，因效果较差改用甲磺酸奥希替尼片。2个月前行局部放射治疗，位置为颈部原转移淋巴结区域、纵隔和肺部肿瘤灶，处方剂量56 Gy/28 F，后出现颈部皮肤破溃，常规换药治疗，未见明显效果。原拟入本院行清创+植皮治疗，与患者充分沟通后使用FN皮肤抑菌液，彻底清创后使用第1天，可见创面明显上皮组织新生，第4天基本愈合，效果明显，患者满意，见图2。

A：治疗前；B：治疗第1天；C：治疗第3天；D：治疗第4天。

患者3，男，42岁，以“长期卧床致骶尾部及臀部多次皮肤溃烂6个月余”为主诉入院。入院后常规查体检查，多次行“骶尾部、臀部压疮扩创+脓肿切开+VSD”，待创面条件基本良好和筋膜组织成形，大部分创面愈合良好，仅余一约5 cm深窦道，表面类圆形直径约0.8 cm，常规换药治疗1个月余未见明显效果，与患者充分沟通后，行清创+FN皮肤抑菌液治疗，且嘱患者家属使用加压敷带使创面充分接触，效果明显，仅9 d基本愈合，见图3。

A：治疗前；B：治疗第1天；C：治疗第2天；D：治疗第3天；E：治疗第7天；F：治疗第9天。

3 讨 论

CRW形成的病因较复杂，治疗难度较大，其发病的相关机制还不甚明了。随着人口老龄化及亚健康问题的凸显，各种急、慢性及难愈性的创面发病率逐年升高。CRW的存在，不仅威胁患者的生命健康，还给个人及社会带来了沉重的经济负担和精神压力，进而影响患者的生活质量和生存质量[7-8]。目前研究表明，CRW的形成可能涉及以下机制[9]：(1)创面组织细胞外基质成分的基因表达水平下降，尤其是FN的表达水平较低；(2)组织修复相关细胞的大量缺乏及成纤维细胞的过度凋亡使胶原纤维产生较前减少，进而导致创面愈合变慢甚至不愈合；(3)创面组织局部生长因子的水平变化对创面愈合也会产生一定的影响。FN是一种高分子量糖蛋白，可与细胞膜表面相互作用，形成FN-胶原复合物或单独的FN，增强各类细胞间的相互附着[10]。FN还可通过提高细胞外基质成分的利用率，促进新生微血管的形成，降低炎性反应，促进胶原的形成和降解，进而促进创面的愈合。本研究将FN用于修复CRW，观察组愈合情况明显优于对照组，FN可有效促进新鲜肉芽的生长与减少创面愈合的时间，表明FN在CRW治疗中具有较高价值。

本研究通过对40例患者进行锐器清创，使用锐器将创面坏死组织去除的同时清除老化的肉芽组织和上皮组织，使用过氧化氢、生理盐水、聚维酮碘、生理盐水棉球反复擦洗创面，直至创面微微渗血，将CRW变成新的创面，从而启动新的愈合机制，即止血期、炎症期和增殖期[11-12]。本研究发现，仅通过清创并不能满足CRW的愈合条件，因此在清创的基础上使用FN，观察FN在CRW愈合中的效果。通过观察对比，发现观察组患者在治疗第3、5周创面面积缩小率均高于对照组，愈合率亦高于对照组，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。FN在CRW应用中可明显减少脓性组织和液体的分泌，改善创面气味，肉眼可见创面愈合速度较快，明显促进了创面的愈合，降低了患者的经济负担，患者满意度较高。

FN应用于创面修复的效果近几年逐渐得到认可[13-14]，也是未来研究自身组织再生与修复的主要热点。国外学者主要致力于基础与动物研究[15]，发现FN在免疫调节和细胞增生等方面具有重要作用，而在临床应用案例较少。国内学者刘旭之等[16]研究发现，将FN应用于COVID-19患者的治疗，FN可有效促进肺部损伤组织修复与再生，表明其在临床应用上具有广泛前景。本研究将FN应用于CRW的临床治疗，取得的较好效果验证了其实用价值，对临床医师在CRW的治疗中有一定的启发作用。

综上所述，FN在CRW愈合中可以起到较好的效果。通过锐性清创换药结合FN皮肤抑菌液的使用，可以明显促进CRW愈合，缩短患者的住院时间，提高患者治疗的满意度，减轻医疗负担，具有十分重要意义。但是，本研究也存在着一定的不足与局限性，如所选病例数较少，随访时间相对较短，下一步将进一步扩大临床病例数，延长随访时间，进而提升研究结果的准确性。