半量血浆置换联合DPMAS与联合血浆灌流加CRRT治疗肝衰竭的临床疗效研究*

万克强，殷 芳，曾 波，房殿亮，苏 畅，田文广△

(1.重庆医科大学附属永川医院感染科 402160；2.重庆医科大学附属永川医院消化内科 402160；3.重庆市急救医疗中心消化内科 400010)

肝衰竭是由病毒感染、药物、酒精等多种因素造成的严重肝脏损害，导致肝细胞合成和代谢功能减弱，出现凝血功能不足、肝性脑病、腹腔积液、黄疸等表现的临床症候群[1-2]。由于短时间内肝细胞广泛坏死，肝脏的代谢、解毒、排泄等功能严重障碍，使得大量的代谢毒素在体内蓄积，炎性反应的激活进一步损害肝细胞。肝衰竭的“三重打击”学说，即免疫损伤、缺血缺氧性损伤及内毒素血症三重打击相互作用、相互影响，造成肝衰竭发生及病情进展[3]。肝衰竭患者的病情发展迅速，出现并发症多，治疗难度大，预后极差，据文献报道肝衰竭的病死率为50%～90%[4]。

目前肝衰竭无特效治疗方法，主要治疗手段为内科综合治疗、人工肝支持治疗和肝移植等。内科支持治疗能够缓解部分患者临床症状，但不能很好地清除肝衰竭前期、早期的“内毒素-巨噬细胞-细胞因子风暴”反应分泌大量的炎症因子及机体代谢的毒性物质。目前血浆置换是临床治疗肝衰竭应用最为广泛的人工肝治疗方式，可以替代肝脏的某些功能，置换部分致病因子和内毒素等大分子物质，缓解临床症状，可为其他治疗方式赢得时间。然而血浆置换会导致体内免疫球蛋白、钙离子、钾离子等重要物质丢失，而且血浆需求量大(一次常规治疗量为3 000～4000 mL)。受到日益紧张的血浆供应的影响，单独血浆置换难以在临床上得以广泛实施。双重血浆分子吸附系统(double plasma molecular adsorption system，DPMAS)治疗肝衰竭技术相对成熟[5-12]，可替代部分血浆置换的功能，减少血浆用量。本研究通过半量血浆置换(half-dose plasma exchange，HPE)联合DPMAS与HPE联合血浆灌流加连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)对肝衰竭患者进行治疗，对比性观察各组对炎症的控制及临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年1月至2020年12月于重庆医科大学附属永川医院住院的81例肝衰竭患者，共行人工肝治疗150例次，平均每例治疗1.85次。纳入标准：由甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒感染引起的肝衰竭患者，均符合2018年《肝衰竭诊治指南》诊断标准[1]。肝衰竭前期定义：(1)极度乏力，明显的食欲缺乏、呕吐及腹胀等消化道症状；(2)总胆红素(total bilirubin，TBIL)升高(TBIL≥171 μmol/L)，每日上升TBIL≥17.1 μmol/L；(3)有出血倾向，凝血酶原活动度(prothrombin time activity，PTA)≤40%，或国际标准化比值(international normalized ratio，INR)≥1.5。排除标准：(1)有EB病毒、巨细胞病毒及单纯疱疹病毒感染引起的肝衰竭；(2)药物、肿瘤等引起的肝衰竭。根据治疗摸式不同将81例患者分为3组：A组为血浆置换治疗模式(n=31)，其中男26例，女5例，平均年龄(51.40±12.80)岁；急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)5例，慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)14例，慢性肝衰竭(chronic liver failure,CLF)12例。B组为HPE联合血浆灌流加CRRT治疗模式(n=27)，其中男20例，女7例；平均年龄(51.60±11.70)岁；ALF 5例，ACLF 10例，CLF 12例。C组为HPE联合DPMAS治疗模式(n=23)，其中男19例，女4例；平均年龄(50.10±10.40)岁；ALF 4例，ACLF 13例，CLF 6例。3组患者的性别、年龄、治疗次数及主要合并症比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1治疗方法

3组患者均予以常规内科综合治疗，包括口服抗乙型肝炎病毒，静脉输注还原型谷胱甘肽、复方甘草酸制剂、人血白蛋白、新鲜冰冻血浆等治疗。(1)A组患者在内科综合治疗基础上进行3 000～4 000 mL血浆的血浆置换治疗。(2)B组在内科综合治疗基础上进行HPE联合血浆灌流加CPRT治疗，先通过血浆分离器将血浆分离，使用1 500～2 000 mL血浆进行血浆置换及血浆灌流，结束后在进行CRRT治疗。(3)C组在内科综合治疗基础上进行HPE联合DPMAS治疗，使用1 500～2 000 mL血浆进行置换后更换血浆分离器，再进行DPMAS治疗(BS330血浆胆红素吸附器及HA330-Ⅱ血液灌流器进行双重血浆吸附)。治疗前行床旁股静脉穿刺置管，置入单针双腔导管，根据患者凝血象使用普通肝素循环回路，血流速度为80～120 mL/min，血浆分离速度为20～40 mL/min。

1.2.2治疗效果评价

观察临床症状：乏力、食欲、腹胀、黄疸等。临床生化指标：治疗前后C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、TBIL、PTA、血氨等。1周后临床治疗有效判断：临床症状明显好转，TBIL下降至正常值5倍以内、PTA>40%等。90 d无肝移植存活率=90 d存活例数/该组总例数×100%。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 3组患者基线资料比较

治疗前3组患者的一般资料(年龄、性别、饮酒史)和肝衰竭的临床分型、主要并发症[如自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)、人类免疫缺陷病毒/艾滋病(human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome，HIV/AIDS)]等资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。A、B、C组患者分别共治疗57、52、41例次，3组患者采用人工肝模式的治疗次数比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 3组患者的基本资料比较

2.2 3组患者治疗前后生化学相关指标比较

与治疗前比较，3组患者治疗后TBIL水平均明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；且B、C组治疗前TBIL水平高于A组(P<0.05)，但治疗后3组患者TBIL水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。3组患者治疗后PTA均较治疗前明显上升，差异有统计学意义(P<0.05)。C组患者治疗前PTA明显高于A组(P<0.05)。与治疗前比较，B、C组患者治疗后血氨均有下降，差异有统计学意义(P<0.05)，而A组治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，C组患者治疗后CRP水平明显降低(P<0.05)，而A、B组治疗前后CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；B、C组患者治疗后IL-6水平明显降低(P<0.05)，而A组患者治疗前后IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。A组患者出现2例血浆过敏，1例消化道出血；B组有1例血浆过敏及1例消化道出血；C组出现1例低血压情况。3组患者治疗前血小板计数(platelet，PLT)比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，A组治疗后PLT明显下降(P<0.05)，B、C组患者治疗前后PLT比较差异无统计学意义(P>0.05)。3组患者生化学相关指标治疗前后比较，见表2。

表2 3组患者生化学相关指标治疗前后比较[M(P25,P75)]

2.3 3组患者临床疗效比较

人工肝治疗1周后，A组患者中18例(58.06%)得到临床好转，1例(3.23%)患者死亡；B组患者中18例(66.67%)得到临床好转，1例(3.70%)患者死亡；C组患者中17例(73.91%)得到临床好转，1例(4.35%)患者死亡。3组患者的1周内有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。A、B、C组患者在90 d内无肝移植存活分别为23、20、19例，存活率分别为74.19%、74.07%、82.61%，3组患者比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 3组患者临床转归情况比较[n(%)]

3 讨 论

肝衰竭病死率极高、存活率低的根本原因是短时间内肝细胞大量坏死，继发肝脏及其他重要脏器功能障碍，出现多种并发症危及生命。肝衰竭的并发症主要有肝性脑病、脑水肿、败血症、凝血功能障碍、消化道大出血、循环障碍、肾衰竭、代谢性酸中毒及低血糖等[1]。上述并发症均较严重，若得不到积极的救治，患者病情将迅速进展，最终死亡。目前非生物型人工肝支持系统是治疗肝衰竭的主要方式，包括有血浆置换、血液吸附、血液滤过等方式，而以血浆置换最为广泛。血浆置换可以清除血浆中大分子毒素，如内毒素、白蛋白结合的芳香族氨基酸、胆汁酸、胆红素等，同时能够补充凝血因子、白蛋白等，对肝衰竭患者的治疗起到一定的作用。本研究结果显示，单纯血浆置换可以对胆红素及PTA等肝功能指标有一定改善作用。血浆置换成为治疗肝衰竭最基本、最重要的治疗方式之一。虽然单一全血浆置换治疗，可以对各种分子量的毒素物质起到清除作用，治疗肝衰竭有一定疗效，但是受血浆量供应有限及对炎症介质、血氨等毒素的清除能力有限的影响，目前临床上采用单纯血浆置换治疗模式较少。

随着非生物型人工肝治疗技术的发展，人工肝治疗模式多种多样。根据患者的病情不同，以及并发症不一，需要特异性吸附柱进行病因治疗及继发并发症针对性处理，选择的人工肝治疗组合模式就不同。血液吸附及血液透析联合血浆置换成为治疗肝衰竭的主流。血浆吸附包括胆红素吸附、炎症吸附及其他特异性免疫吸附。DPMAS分别采用离子交换树脂(BS330)特异性吸附胆红素、胆汁酸，中性大孔吸附树脂(HA330-Ⅱ)利用范德华力及分子筛可以吸附大分子毒素，如IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosis factor-α,TNF-α)等炎症因子。DPMAS技术不仅加强了高胆红素血症的治疗及炎症介质的清除，而且弥补了血浆置换治疗技术的不足，在临床上DPMAS治疗肝衰竭逐渐推广。在国内自2010年以来，已有浙江大学医学院附属第一医院、重庆医科大学附属第二医院、北京佑安医院等数十家医院开展，并得到临床充分证实其疗效及安全性[13-15]。

肝衰竭发病机制的重要环节是“炎症风暴”，有效控制这一重要环节，等于延缓甚至阻断肝衰竭的进展。血浆灌流联合CRRT治疗，不仅能够起到双重清除炎症因子的作用，而且连续性血液滤过通过滤过膜超滤水分同时，清除了血氨等中小分子毒素，向体内输入与细胞外液成分相仿的置换液，可达到纠正机体的水电解质、酸碱失衡及血流动力学稳定。因此，本研究通过对比性分析HPE联合DPMAS或联合血浆灌流加CRRT治疗肝衰竭的临床效果。结果显示，对于肝衰竭合并感染情况下，两组治疗前后的CRP及IL-6有一定的下降。经过统计分析，HPE联合血浆灌流加CRRT治疗对CRP的清除差异有统计学意义(P<0.05)，而HPE联合DPMAS治疗对CRP和IL-6的清除均有统计学意义(P<0.05)，显然HPE联合DPMAS模式对“炎症风暴”的控制更有优势[16]。血浆灌流联合CRRT治疗清除炎症因子不明显主要与CRRT治疗时长、人工操作环节多等因素有关，同时说明CRRT虽可以对炎症介质有一定的清除，但更多是清除中小分子毒素，维持水电解质平衡等起到作用。本研究还观察到，HPE联合DPMAS治疗模式较单纯血浆置换更能有效清除血氨等毒素，可减少肝性脑病等严重并发症的发生。

本研究发现，采用HPE联合DPMAS治疗模式，可明显控制机体“炎症风暴”及降低血氨，从而患者的肝功能及凝血象得到较好的恢复。本研究中HPE联合DPMAS治疗肝衰竭的近期好转率为73.91%，与国内各大医院治疗效果相当[17-18]。HPE联合DPMAS治疗的好转率均高于单纯血浆置换(58.06%)和HPE联合血浆灌流加CRRT治疗组(66.67%)，表明采用1 500～2 000 mL进行血浆置换联合DPMAS比单纯血浆置换或联合血浆灌流加CRRT治疗肝衰竭的效果更佳，具有更高的成功率。

综上所述，HPE与DPMAS联合治疗肝衰竭，弥补了单纯血浆置换及CRRT治疗的缺陷，可以减少血浆的用量，明显改善患者的临床生化指标，能较好的清除细胞因子及血氨，有较高的好转率，并提高治疗的成功率。本研究认为，对于血浆紧缺、肝衰竭合并继发感染或肝性脑病等患者，HPE联合DPMAS治疗是最佳治疗方案之一。