芪归八味饮联合化疗干预对乳腺癌术后气血两虚证患者免疫功能及生活质量的影响※

兴 伟 宋易华 徐 曌 徐志峰 张欲翔 任伊宁

(1.河北省中医院外一科，河北 石家庄 050011；2.河北省中医院肛肠科，河北 石家庄 050011；3.河北省中医院放射科，河北 石家庄 050011)

乳腺癌即发生于乳腺组织的恶性肿瘤，是女性临床最常见的恶性肿瘤之一，随着人们生活方式和生活环境的不断改变，乳腺癌的发病率逐年增加，且呈现出年轻化的态势，已对患者的生命健康造成严重威胁[1-2]。目前，乳腺癌的治疗仍以手术为主，及时予以有效治疗是延长患者生存期及提升生活质量的重要保障[3]。然而手术切除病灶组织只是治疗乳腺癌的第一步，手术治疗后的5年内仍为敏感期，存在肿瘤复发转移风险，因此术后开展内分泌治疗、放射治疗及化学治疗等是防止肿瘤转移复发的重要措施。虽然各个方案均有确切的治疗效果，但同时也存在较多的毒副作用，对术后患者的康复及后续治疗带来不良影响，故寻找术后适宜的治疗方案，控制毒副作用的发生已成为临床研究的重点[4]。目前，中医学凭借其独特的理论体系，安全性高的临床特点，已在肿瘤术后患者的治疗中得到广泛应用[5]。2017年7月至2018年12月，我们采用芪归八味饮联合化疗治疗乳腺癌术后气血两虚证患者35例，并与单纯化疗治疗35例对照，观察对中医证候、生活质量及免疫功能的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部70例均为河北省中医院外一科住院治疗的女性乳腺癌术后患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组35例，年龄30～66岁，平均(47.01±6.85)岁；病理分型[6]：原位癌8例，浸润性小叶癌14例，浸润性导管癌13例；临床分期[6]：Ⅰ期10例，Ⅱ期14例，Ⅲ期7例，Ⅳ期4例。对照组35例，年龄29～65岁，平均(45.65±7.20)岁；病理分型：原位癌9例，浸润性小叶癌12例，浸润性导管癌14例；临床分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期15例，Ⅲ期6例，Ⅳ期3例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版)》[6]中乳腺癌诊断标准，且所有患者术后病理检查均证实为乳腺癌。

1.2.2 中医辨证标准 参照《乳腺癌分期辨证规范(试行)》[7]辨证为乳腺癌气血两虚证。主症：神疲懒言，乏力气短，活动后加重，面白无华或萎黄；次症：自汗，口唇、眼睑淡白，月经量少色淡、延期或闭经。舌脉：舌淡，苔薄白，脉细弱无力。

1.2.3 纳入标准 符合上述西医诊断标准及中医辨证标准，术后病理检查证实为乳腺癌；预计生存期>90 d，Karnofsky评分(KPS)>60分；患者及其家属均知晓本研究内容，且主动配合签署知情同意书；本研究经我院医学伦理委员会审议通过。

1.2.4 排除标准 继发性乳腺癌或合并其他恶性肿瘤者；男性乳腺癌患者；无法耐受化疗者；合并有心、肝、肾等脏器严重功能障碍者；同时服用其他可能影响本研究结果的药物者；未按规定用药无法判断疗效，或资料不全影响疗效判断者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 术后予单纯化疗。第1天，予多西他赛注射液(齐鲁制药有限公司，国药准字H20041129)75 mg/m2，按其体表面积算出总量后，其中1支(20 mg)加入5%葡萄糖注射液100 mL，剩余量加入5%葡萄糖注射液500 mL，每日1次静脉滴注；第1、8天，予注射用盐酸吉西他滨(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20093417)1000 mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液100 mL，每日1次静脉滴注。以21 d为1个周期，连续化疗6个周期。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予芪归八味饮治疗。药物组成：黄芪15 g，当归15 g，生地黄15 g，党参15 g，王不留行10 g，茯苓15 g，黄精12 g，川芎9 g。日1剂，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次温服。以21 d为1个疗程，连续治疗6个疗程。

1.4 观察指标 ①比较2组治疗前后中医证候评分变化情况，参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]中相关内容评定，包括乏力、疼痛、便秘、口干、寐差、焦虑不安、手脚麻木、潮热、出汗及肢体水肿，按无、轻、中、重分为4个等级，并分别记为0、2、4、6分。②比较2组治疗前后机体功能状态和体能状况变化情况，功能状态采用KPS[9]进行评价，采用百分制，得分越高说明患者机体功能状态越好；体能状态评分采用美国东部肿瘤协作组体能状态评分(ECOG PS)[10]进行评价，采用5分制，得分越低代表体能越好。③比较2组治疗前后生活质量变化情况，采用乳腺癌患者生命质量测定量表(FACT-B)[11]进行评价，共包括生理状况、社会家庭情况、情感情况、功能状况及附加关注5个方面，采用等级式条目设置，分为一点也不、有一点、有些、相当、非常5个等级，分别评为0、1、2、3、4分,评分越高说明生活质量越差。④比较2组治疗前后免疫功能变化情况，患者治疗前后均清晨空腹采集肘静脉血，采用FACS Calibur流式细胞仪(美国BD公司)测定外周血T淋巴细胞亚群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)及自然杀伤(NK)细胞水平。

2 结果

2.1 2组治疗前后中医证候评分比较 2组治疗后中医证候各项评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

2.2 2组治疗前后KPS、ECOG PS比较 治疗组治疗前后KPS、ECOG PS比较差异无统计学意义(P>0.05)，对照组治疗后KPS较本组治疗前降低(P<0.05)，ECOG PS升高(P<0.05)，且治疗组治疗后KPS高于对照组(P<0.05)，ECOG PS低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后KPS、ECOG PS比较 分，

2.3 2组治疗前后FACT-B评分比较 2组治疗后FACT-B各项评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后FACT-B评分比较 分，

2.4 2组治疗前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK细胞水平比较 治疗组治疗前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK细胞水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，对照组治疗后CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，CD8+水平升高(P<0.05)，且治疗组治疗后CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞水平均高于对照组(P<0.05)，CD8+水平低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK细胞水平比较

3 讨论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，在我国其发病率仅次于宫颈癌，且其发病率呈逐渐增加趋势，部分地区甚至已经超越宫颈癌跃居第1位，已对患者的身心健康造成严重威胁和影响[12-13]。临床上对于乳腺癌仍以早发现、早治疗为原则，多采取以手术治疗为主的综合措施，虽然随着技术的发展相关治疗方案也在不断优化和改进，但患者的远期生存率和生活质量并未得到明显改善[14]。现代医学研究表明，肿瘤的发生与患者身体的免疫功能状态密切相关,由于肿瘤本身及手术创伤导致机体出现免疫功能抑制而发生免疫逃逸，使逃逸的癌细胞不能被识别杀伤，是癌症发生转移、复发的重要原因[15]。乳腺癌术后化疗是防止复发、提高患者生存率的重要措施，但化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时也会影响患者的免疫功能，故化疗同时结合扶正中药显得尤为重要。

中医学并无乳腺癌的病名，但根据其临床表现可归属于“乳岩”“乳石痈”等范畴。《肘后备急方》中记载“痈结肿坚如石,或如大核,色不变,或作石痈不消”“若发肿至坚如石,名曰石痈”。窦汉卿《疮疡经验全书》言：“阴极阳衰,血无阳安能散,致血渗入心经而生乳岩。”认为其基本病机是正虚邪实。《医宗必读·积聚》言：“积之成者,正气不足,而后邪气踞之。”乳腺癌手术治疗后更是耗血伤阴，正气受挫,造成气血两虚，气虚不能推动血行，血液瘀滞，气机被阻，水湿内停，瘀阻络脉，水走皮下，而出现疼痛、肢体水肿等症；血虚不能濡养肢体百骸，心神失养，继而出现乏力、手脚麻木、焦虑不安等症。同时中医学认为，化疗药物药性峻烈，乃热毒之品，经化疗药物治疗后热毒过盛，易耗气伤阴，灼伤阴液，津液受损，而出现口干、便秘、纳差、潮热、出汗等症。故乳腺癌术后治疗当以益气扶正、养血活血为主，兼以滋阴清热、理气止痛。芪归八味饮方中黄芪健脾益气，补气固表；当归补血和血；生地黄凉血补血，滋阴清热；党参健脾益肺，补中益气；王不留行活血通经，消肿止痛；茯苓健脾益气，利水消肿；黄精补脾益气，滋肾润肺；川芎行气解郁，活血止痛。诸药合用，共奏益气养血之功。现代药理研究表明，黄芪具有明显的抗肿瘤作用，可通过增强机体免疫功能、抑制肿瘤细胞增殖与转移、促进肿瘤细胞凋亡、清除自由基等机制起到抗肿瘤作用[16]；当归可通过影响肿瘤细胞膜代谢、细胞信号通路和细胞端粒酶活性等途径来抑制肿瘤细胞的增殖、转移，诱导肿瘤细胞凋亡[17]；生地黄的有效成分梓醇是一种耐热DNA聚合酶抑制剂，能抑制多种肿瘤细胞的生长增殖，并能促进肿瘤细胞凋亡[18]；党参能通过增强淋巴细胞增殖、提高抗体效价、增强单核-巨噬细胞系统吞噬能力、影响补体系统等多途径发挥免疫调节作用[19]；王不留行总皂苷通过抑制肿瘤新生血管，从而产生抗肿瘤作用[20]；黄精多糖对Heps、Eac瘤株有明显抗肿瘤作用[21]；川芎中的川芎嗪可以诱导人癌细胞的细胞周期，抑制肿瘤血管生成[22]。

本研究结果显示，2组治疗后中医证候各项评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。说明联合芪归八味饮治疗可改善乳腺癌术后气血两虚证患者中医证候。治疗组治疗前后KPS、ECOG PS比较差异无统计学意义(P>0.05)，对照组治疗后KPS较本组治疗前降低(P<0.05)，ECOG PS升高(P<0.05)，且治疗组治疗后KPS高于对照组(P<0.05)，ECOG PS低于对照组(P<0.05)。说明联合芪归八味饮治疗可减轻化疗药物的毒副作用，更好地稳定患者机体的功能状态和体能状态。治疗组治疗后FACT-B生理状况、社会家庭情况、情感情况、功能状况及附加关注评分均低于对照组(P<0.05)。说明联合芪归八味饮治疗可以明显提高患者的生活质量。

NK细胞和T淋巴细胞是机体发挥细胞免疫功能的主要细胞，也是抗肿瘤免疫的重要效应细胞。T淋巴细胞是肿瘤免疫监视的主要功能细胞，在体内发挥抗肿瘤免疫作用的是CD4+和CD8+T淋巴细胞，正常状况下CD4+/CD8+处于一个相对稳定的状态,但在肿瘤的发展生长过程中,癌细胞可分泌合成一些特殊的细胞因子,这些细胞因子可诱导抑制性T淋巴细胞CD8+的产生,减少辅助性T淋巴细胞CD4+的形成和成熟，从而导致机体出现一定的免疫抑制[23]。有研究表明，乳腺癌患者CD4+/CD8+水平低于健康人，且CD4+/CD8+比值下降被认为是疾病恶化和预后不良的重要指标之一[24-25]。NK细胞也是机体免疫防御的重要细胞，具有抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节等功效，其不需要抗原刺激就可直接杀灭肿瘤细胞，并能合成和分泌多种细胞因子，是机体重要的免疫调节细胞，其水平变化对判断乳腺癌的发生发展及预后转归具有重要意义[26]。本研究结果显示，治疗组治疗前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK细胞水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，对照组治疗后CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，CD8+水平升高(P<0.05)，且治疗组治疗后CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞水平均高于对照组(P<0.05)，CD8+水平低于对照组(P<0.05)。说明芪归八味饮可明显保护乳腺癌术后化疗患者的免疫功能。

综上所述，芪归八味饮联合化疗治疗乳腺癌术后可明显改善患者中医证候，减轻化疗药物的毒副作用，稳定患者的机体功能和体能状态，提高生活质量，改善免疫功能，具有显著的减毒增效效应。但本研究所取样本量偏少，也未进行远期随访研究，有待将来进一步深入研究，以证实芪归八味饮对乳腺癌术后患者的远期疗效。