醇质体作为药物载体在经皮给药系统中的研究进展

梁文迪，贾佳佳，代英辉，王东凯*

（1. 沈阳药科大学 药学院，辽宁沈阳 110016；2. 沈阳药科大学 中药学院，辽宁沈阳 110016）

皮肤是人体面积最大的器官（成人约 1.2～2.0 m2），主要由表皮层、真皮层以及皮下脂肪组织构成。经皮给药因其无痛、方便、可直接作用于靶部位、全身毒副作用小等特性被视为替代口服给药、注射给药的有效给药方式。位于表皮最外层的角质层是皮肤的主要屏障，在保护人体免受外部影响的同时，也限制了药物的渗透[1-2]。开发合适的载体是提高经皮给药效率的安全有效的手段。本文通过查阅相关文献，对醇质体作为经皮给药系统载体的研究概况进行了归纳总结，期望为醇质体在经皮给药系统中的应用提供参考。

1 醇质体概念的提出及结构

Fig. 1 Schematic diagram of the ethosomes structure[8]图 1 醇质体结构示意图

脂质体（liposomes）是指将药物包封于类脂质双层内形成的微型小囊泡，具有良好的生物相容性，可提高药物的生物利用度，是较理想的药物递送载体。但相关研究表明，传统脂质体会被皮肤角质层截留，无法进入深层皮肤组织[3-4]。脂质体的组成成分是影响其透皮递送效率的关键因素，在传统脂质体基础上进行改良开发的醇质体（ethosomes）、传递体（transfersomes）、立方晶（cubosomes）、萜质体（invasomes）等新型药物载体均可增强药物的经皮吸收活性[5-6]。其中醇质体的概念于 2000 年由 Touitou 首次提出[7]，该体系由磷脂、高浓度乙醇和水组成（结构示意图如图 1 所示）[8]，可有效提高药物的皮肤渗透效率，近年来已成为经皮给药载体的一大研究热点。

2 醇质体简介

2.1 醇质体的分类及特征

醇质体作为一种新型多功能药物载体，具备传统脂质体靶向性好、生物相容性好等优点，在降低药物对皮肤刺激性的同时，更有利于药物的经皮吸收，增强药物在病变部位的蓄积，提高治疗效果。一般按组成成分的不同可以将醇质体分为一元醇质体、二元醇质体（Binary ethosomes) 和醇传递体（Transethosomes）等，各类醇质体组成及特征如表 1 所示[7,9-11]。

Table 1 Comparison of main components and characteristics of different types of ethosomes表 1 不同类型醇质体主要成分和特征比较

2.2 醇质体作为经皮给药载体的优势

醇质体作为经皮给药载体具有诸多优势[12-15]：（1）皮肤渗透性好：高浓度的短链醇可有效增强药物的透皮吸收；（2）对皮肤损害小：磷脂生物相容性好，毒副作用小，包封在脂质囊泡内的小分子醇并不会对皮肤造成不可逆的损伤；（3）包封率高：一定浓度范围内的乙醇可增加膜流动性，有利于提高脂质囊泡的包封率；（4）稳定性好：醇质体相对较高的表面负电性有利于小粒径囊泡的形成，并增强其稳定性；（5）适用范围广：脂溶性药物分散于脂质双层中，水溶性药物可以包载于亲水内核中，对亲水性和亲脂性药物均适用；（6）制备方法简单：采用经典的薄膜分散法、乙醇注入法等脂质体制备方法即可制得。

2.3 醇质体经皮渗透特性的决定因素

2.3.1 粒径和表面电性

载体颗粒的粒径和电性效应是影响药物经皮吸收效率的重要参数。研究发现，粒径为 50～500 nm 的带负电的颗粒具有更好的皮肤渗透性[16]。由于大量乙醇的加入，醇质体表面通常带有负电荷，且粒径一般可低于 200 nm。小粒径的醇质体有可直接穿过脂质间隙，而带负电的醇质体与生理条件下带负电的细胞表面可产生静电排斥，这在一定程度上减少了醇质体在皮肤表层中的滞留。

2.3.2 乙醇的化学促渗作用

乙醇、丙二醇等短链醇是常见的化学渗透促进剂（CPE）。一方面，乙醇可增加脂质膜的柔韧性和流动性，使其在传递过程中发生变形，更易通过比自身粒径更小的间隙；另一方面乙醇可破坏皮肤脂质的稳定性，降低皮肤脂质层的相变温度和焓变，改变其紧密的排列结构，进一步促进药物的吸收[13,17-18]。

2.3.3 脂质膜的生物相容性

醇质体以完整的形态进入角质层，磷脂双分子层结构与生物膜结构类似，利于该给药体系与角质层细胞膜的脂质融合[3]，释放的磷脂和乙醇可发挥化学促渗剂的作用，有利于药物继续向皮肤深层渗透。

3 醇酯体的制备方法

3.1 薄膜分散法

薄膜分散法（Film Dispersion Method）是制备脂质体的一种经典方法，该法工艺简单且包封率较高，制备所得脂质体一般磷脂膜层数较多且粒径不均匀。采用超声或挤压的方法，可制得粒径更小、层数更少、质量更加均匀的脂质体制剂。制备工艺过程如下[19-20]：（1）将药物和磷脂溶于易挥发有机溶剂中；（2）减压蒸发去除溶剂，得到质地均匀的脂质薄膜，放置除去痕量溶剂；（3）将干燥的脂质膜水化一定时间；（4）超声处理直至分散均匀即可。

3.2 溶剂注入法

注入法是利用注射器或注射泵，将含药有机相缓慢、均匀的分散于水相中制备脂质体的方法，该法操作简单，效率高。醇质体的制备所用溶剂为乙醇，称为乙醇注入法（Ethanol Injection Method）。一般操作步骤如下[15,21]：（1）取处方量磷脂溶于醇（乙醇、丙二醇等）溶液中；（2）加入药物后搅拌至分散均匀；（3）采用注射器或注射泵将该混合溶液均匀分散于水相中即得。

3.3 pH 梯度法

pH 梯度法（pH-Gradient Method）是一种主动载药的方法，适用于具有 pH 依赖性分配系数的药物脂质体的制备，相较于薄膜分散法有更高的包封率。主要工艺步骤如下[22-23]：（1）取处方量磷脂与短链醇溶液混合均匀；（2）加入一定 pH 的缓冲溶液（药物在该条件下呈离子型），制备內水相为该 pH 值的空白脂质体；（3）加入药物的醇溶液，并调节 pH 值（药物在该条件下为分子型）；（4）在脂质膜外相和内相 pH 梯度条件下孵育，药物可穿过脂质双分子层进入囊泡。

4 醇质体在经皮给药制剂中的应用研究

醇质体可作为极性、非极性以及两亲性药物的载体，并将药物递送至皮肤深层，若药物进入血管还可发挥全身治疗作用。大量研究证实，在局部皮肤炎症、皮肤深层真菌感染、多种类型皮肤癌以及抑郁症、阿尔兹海默病等需要全身给药疾病的治疗策略中，醇质体载体均具有巨大的开发价值。

4.1 应用于局部给药

4.1.1 应用于非甾体抗炎药

非甾体抗炎药（NSAIDs）可通过抑制环氧合酶（COX），阻断花生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓素 A2 而发挥抗炎镇痛作用，但临床研究发现，患者长期服用非甾体抗炎药常伴有严重的胃肠道损伤[24]。故对于一些炎症性疾病，尤其是皮肤炎症的治疗，经皮给药是较优的给药方式。

Sakdiset 等[25]开发的载吲哚美辛的一元醇质体制剂与市售吲哚美辛和吲哚美辛的乙醇溶液相比，具有更高的皮肤渗透性，且稳定性较好，常温保存 3 个月后，其外观、含药量和包封率均较稳定。Ahad 等[26]制备了美洛昔康纳醇质体凝胶剂，与口服美洛昔康相比，该制剂对大鼠足跖水肿的抑制率明显更高。此外，磷脂自身具备一定的抗氧化活性，可通过对抗氧化应激来缓解炎症反应[27]。

4.1.2 应用于抗菌药

亲角质蛋白皮肤癣真菌感染可引发多种皮肤癣菌病。尽管已开发出多种有效的抗菌药物，但由于药物理化性质和毒副作用的限制，它们的治疗效果并不理想[28]。醇质体是有望改善局部抗菌药物递送的新型药物载体，可提高药物生物利用度，减少用药剂量，降低毒副作用，提高用药安全性。

灰黄霉素是临床治疗头癣的首选药物，但口服给药生物利用度低。Marto 等[29]选择磷脂酰胆碱、乙醇和水制备了平均粒径为 130 nm 的载灰黄霉素的一元醇质体。该制剂在浓度低于 50 g/mL时对 HaCaT 细胞无细胞毒性。渗透和渗透分析表明，由于药物滞留在角质层蓄积，可有效发挥局部抗真菌感染作用。唑类抗真菌药物具有疏水性，Song 等[30]采用磷脂、乙醇、吐温 80（表面活性剂）、油酸（促渗剂）制备了伏立康唑的醇传递体制剂，皮肤渗透率明显高于一元醇质体、常规脂质体和药物的聚乙二醇溶液。

4.1.3 应用于抗肿瘤药

抗肿瘤药物大多数具有强疏水性，且对正常细胞也有较强的毒性，通过局部应用抗肿瘤药治疗皮肤癌是一项新的治疗策略。在皮肤癌的治疗中，经皮给药的方式可以使药物在肿瘤靶部位聚集，降低药物的全身毒副作用[31]。

Paolino 等[32]制备了紫杉醇醇质体制剂，明显改善了紫杉醇在角质层—表皮膜模型中的渗透性能，并增强了紫杉醇在鳞状细胞癌模型中的抗增殖活性，证实了醇质体在皮肤癌治疗邻域的开发潜力。Lin 等[33]采用乙醇注入法制备了共载盐酸小檗碱和吴茱萸碱的醇质体制剂，该给药体系增强了药物对小鼠黑色素瘤细胞显示出协同抑制作用，并可将药物递送至人离体皮肤的基底层，是具有开发价值的给药体系。

4.1.4 应用于光敏剂

局部光动力疗法（PDT）是一种用于治疗恶性和非恶性皮肤病的微创技术。光敏剂经特定波长的光源照射后，可产生活性氧或单线态氧等细胞毒物质，脂质载体是提高其生物相容性的理想载体，已广泛应用于皮肤癌的治疗研究中[34]。

Fadel 等[35]使用醇质体包载水溶性光敏剂 Meso-四（2-N-甲基吡啶基）卟啉（TMPyP），该制剂的皮肤渗透性明显优于游离 TMPyP，且对艾氏腹水癌细胞有明显抑制作用，延长小鼠的生存期。将 TMPyP 装载到醇质体中大大提高了它的光毒性，证实了其应用于局部 PDT 治疗皮下实体肿瘤的潜在价值。Nasr 等[36]研究发现，负载叶绿素亚铁的醇质体制剂比壳聚糖包衣脂质纳米粒的渗透性更强，更适用于侵袭性鳞状细胞癌的治疗。

4.2 应用于全身性给药

相较于口服给药，经皮给药可避免首过效应，使用更为便捷。由磷脂、短链醇和表面活性剂制备的醇传递体，可直接将药物递送至皮肤深层血管中，可作为不易口服的全身治疗药物的替代给药方式。

阿戈美拉汀为褪黑激素受体激动剂和 5-羟色胺（5-HT）2C 受体拮抗剂，是一种新型抗抑郁药，临床使用的抗抑郁药多为口服制剂，不利于老人服用，且长期服用可诱发脏损害[37-38]。Ansari等[39]使用负载阿戈美拉汀的醇传递体制备的凝胶剂具有良好的皮肤渗透性，且药物释放特征符合Higuchi 方程，通过局部给药即可实现药物的全身循环，修复实验小鼠脑部海马神经可塑性损伤，是提高阿戈美拉汀生物利用度、降低其肝毒性的有效方法。

5 结论与展望

醇质体在传统脂质体的基础上进行改进，是经皮给药系统中极具开发潜力的药物载体。醇质体中高浓度的乙醇使其具备表面负电性，可避免药物在角质层中的滞留，在增加脂质膜的变形性的同时降低皮肤脂质的紧密结构，增强药物的经皮吸收。当与微针、粒子导入[40]等物理促渗新技术相结合时可进一步改善其经皮吸收效果。现阶段大量有关醇质体制剂的相关研究已经证实醇质体作为药物载体在皮肤炎症、真菌感染、皮肤癌等疾病的治疗中的有效性。但研究尚处于实验室阶段，对药物的释放行为、体内释放行为的研究还相对较少。此外，传统的脂质体制备方法虽然简单，但可适用范围有限，所制备的醇质体在贮存过程中也存在不稳定性和药物泄漏等问题，还需要更多试验对相关制备工艺的进行探索。