RAAS抑制剂用于冠心病防治：优选ACEI还是ARB？

徐奕, 李自成

(暨南大学 附属第一医院 心血管内科， 广东 广州 510630)

血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)与阿司匹林、他汀以及β-受体阻滞剂共同作为重要的心血管疾病治疗药物。ACEI不仅是降压药物中强适应症最广泛的一线抗高血压药物，而且是冠心病患者的基础治疗药物[1]。20世纪90年代崛起的血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker, ARB)，其作用机制与ACEI相似，同属阻断、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)的药物，并且逐渐成为冠心病防治的基础用药，但不能就此认为ARB可以完全替代ACEI。同样作为RAAS抑制剂，冠心病防治究竟是优选ACEI还是ARB，这两种药物在应用上有何区别，一直是临床讨论的热点问题。

1 ACEI与ARB的心血管保护机制

目前的资料显示，ACEI在心血管保护机制上仍具有ARB所没有的诸多优势。

1.1 抑制缓激肽降解

ACEI可激活体内激肽释放酶-激肽系统(kallikrein-kinin system, KKS)使缓激肽(bradykinin, BK)不能灭活，从而引起BK积聚[2]，BK作用于BKB2受体，促使一氧化氮释放，保护内皮功能；改善纤溶系统和缺血预适应，稳定易损斑块，增加前列环素及内皮超极化因子(endothelial-derived hyperpolarizing factor, EDHF)的生成，产生扩张血管、降低血压、拮抗血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)的作用。ACEI既能抑制RAAS又能激活KKS，两种机制可协同扩血管、抗增殖、抗血栓及抗纤维化。然而BK蓄积往往导致咳嗽等不良反应，因此对于因咳嗽不能耐受ACEI的患者应积极寻找原因，如果患者可以忍受，则继续用药，部分患者干咳的症状会逐渐消失[3]。

1.2 促进Ang(1-7)的生成

ACEI在抑制血管紧张素转化酶ACE的同时，可增加ACE2的活性[4]。而ACE2可以使AngⅠ代谢成Ang(1-9)，继而生成Ang(1-7)，该物质是RAAS重要的生物活性物质之一。ACE2/Ang-(1-7)通路是除ACE/AngⅡ之外的另外一条重要的参与血压调控的路径[5]。Ang(1-7)与AngⅡ虽然都是AngⅠ的产物，但两者迥然相反，Ang(1-7)可以使血管舒张，拮抗AngⅡ，产生扩张血管及钠利尿、抗增殖、抗血栓及抗纤维化的作用[6]。

1.3 抑制AT2和AT4受体的作用

AngⅡ受体包括AT1，AT2，AT3，AT4等亚型[7]。既往研究认为ARB高度选择性地与AngⅡ竞争性争夺AT1受体，通过阻断AngⅡ和AT1的结合，从而起到降压保护靶器官的作用，同时间接激活AT1之外的其他AT亚型受体，如作用于AT2受体，激活激肽、NO系统等，从而对心脏有保护作用[8]。但是，ARB拮抗AngⅡ与AT1的结合，过高浓度的AngⅡ蓄积会产生许多难以预测的生理效应[9]，如AT2受体的激活还可以促进细胞凋亡、细胞分化，参与炎症及动脉粥样硬化等[10]。因此，ACEI可通过抑制AT2受体的激活减少细胞凋亡、细胞分化，抑制炎症及动脉粥样硬化作用。既往有荟萃分析显示ARB可能会增加癌症风险，而ACEI不会[11]，这可能与ARB药物通过AT2受体的促细胞分化有关[12]。

AT4受体的激活可以导致纤溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1)的升高，从而增加冠状动脉血栓的发生风险[13]。PAI-1已被认为是STEMI死亡的独立预测因子[14]，而ACEI与ARB相比能显著抑制PAI-1的释放[15]。亦有研究证实，ACEI与ARB比较能显著增加体内组织型纤溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator, tPA)的水平，有利于抗血栓[16]。因此，ACEI可通过抑制AT4受体发挥抗栓作用。

1.4 抑制基质金属蛋白酶活性

动物实验及病理标本均证实，破裂的冠状动脉斑块中含有大量具有活性的基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP)[17]。MMP可以直接降解基质而削弱斑块纤维帽的强度，在斑块破裂中起重要作用。抑制MMP的活性及提高TIMPs的活性已被证实可明显改善斑块的稳定性[18]。ACE和MMP两者的活性中心化学结构相似，都含有锌离子，ACEI可以直接结合MMP，从而抑制MMP的活性。无论是离体实验还是在体实验的研究结果均表明，ACEI与ARB比较能显著抑制MMP的活性，ACEI抑制MMP活性呈浓度依赖性[19]。据此，可以推测ACEI对于冠脉斑块的稳定具有更优势的作用。MMP还有刺激心肌纤维化和心肌重构作用。故ACEI抑制MMP可改善心肌纤维化，延缓心肌重构进程。

1.5 改善血管内皮细胞功能

内皮祖细胞(endothelial progenitor cells, EPC)在内皮修复、血管新生和维持内皮功能的完整性方面有重要作用。冠心病患者体内循环的EPC数量减少和活性降低，进而抑制EPC对损伤内膜的修复能力及血管新生作用，导致冠状动脉内皮损伤及功能障碍进一步加重[20]。近来研究表明，与 ARB比较，ACEI预处理可以显著增加外周血循环的EPC数量，并显著提高EPC的迁移、增殖及成血管能力，从而对冠心病的预后产生有益的效果[21]。

血管内皮细胞的正常凋亡能维持血管内皮的稳定性，具有预防动脉粥样硬化作用。而血管内皮细胞的过度凋亡，则可破坏血管内皮的连续性，促进动脉粥样硬化发生和发展，导致斑块破裂。研究表明，ACEI显著减少稳定性冠心病患者的内皮细胞凋亡[22]。

2 ACEI与ARB的心血管保护作用的临床研究

近年来，一系列大规模临床研究对ACEI和ARB在冠心病患者中的心血管保护作用进行了探究(表1)。

表1 ACEI和ARB在冠心病患者中心血管保护作用的主要研究

EUROPA[23]和HOPE[24]随机对照研究证实了ACEI类药物在冠心病人群中具有心血管保护作用。EUROPA研究共纳入12 218例稳定性冠心病患者，在保证冠心病常规治疗的基础上，发现使用培哚普利较安慰剂可显著降低主要终点事件(心血管死亡、心肌梗死或心脏骤停)风险20%，且研究证实无论是否存在高血压，ACEI均可降低稳定冠心病患者的心血管死亡、心肌梗死或心脏病发作的风险[23]。HOPE研究证实雷米普利较安慰剂降低主要终点事件风险22%，并且同样证实ACEI对高危冠心病患者长期预后的有益作用是独立于降压之外的[24]。这两项研究奠定了ACEI类药物在冠心病二级预防中重要的地位，除此之外，早期国外的ISIS-4研究[25]、GISSI-3研究[26]，以及中国的CCS-1研究[27]均证实了心肌梗死后长期使用ACEI可以降低终点事件及总死亡率。

目前ONTARGET研究[28]是唯一ACEI和ARB的头对头研究(替米沙坦 VS 雷米普利)，该研究作为非劣效性研究，研究者在结论中认为ACEI和ARB在各方面的疗效是相当的。然而ONTARGET研究检验界值的设定仅基于HOPE[24]一项研究结果，与美国食品与药品监督管理局(FDA)的标准计算值不同。如果按照FDA的标准进行统计分析，则该项研究的主要终点结果为阴性，故当时FDA并不认同替米沙坦和雷米普利的大部分疗效接近，并对ARB的使用加上了“ACEI不能耐受的高心血管风险患者”这一限定。而VALUE研究[29]显示，与氨氯地平相比，缬沙坦可使心梗相对风险上升19%，从而引发了所谓“ARB-心梗悖论”的话题。不过值得肯定的是，在某些二级终点如治疗耐受性、降低新发左室肥厚和糖尿病风险方面，ARB组达到了阳性结果，这也是各国指南推荐优选ACEI、推荐ACEI不耐受再选用ARB的主要原因。

另外，ACEI和ARB是否均有血压非依赖性的心血管保护效应？2007年降压治疗试验协作组(BPLTTC)的一项荟萃分析[30]结果显示，ACEI对于冠心病风险存在血压非依赖性保护效应，而ARB则没有这种效应，即使血压没有下降的情况下，ACEI仍可以减少9%的冠心病风险，而ARB并不能显著降低心血管事件的风险，显示了在预防和治疗冠心病方面，ACEI可能优于ARB。

在2013年发表的一项荟萃分析[31]指出，剔除心衰患者后，分别与安慰剂相比，ACEI降低高危心血管风险患者的全因死亡和心肌梗死风险降低优势仍显著，而ARB未能显著降低全因死亡和心肌梗死风险。之后陆续发表的一系列荟萃分析[32-34]，无论是冠心病、糖尿病患者、CKD患者，ACEI降低全因死亡和心肌梗死风险均较ARB有优势。进一步对ACEI相关研究进行分析[35]发现，ASCOT[36]、ADVANCE[37]、HYVET[38]等大型里程碑式研究均证实其降低全因死亡风险的优势，诸如培哚普利这一类半衰期长、亲脂性高的ACEI，能够持续、平稳有效的降低血压，并充分阻断RAAS(包括组织中的RAAS)，从而提供更好的临床心血管保护作用。

3 ACEI与ARB在冠心病患者中的指南推荐

对于冠心病患者，RAAS抑制剂是改善预后的基石，这也得到了国内外指南的一致推荐，尤其ACEI由于得到了充分的循证证据而优先推荐。早期指南就已对ACEI类药物做出了有力推荐[39-42]。近年来随着新药研发和临床研究的开展，ARB在指南推荐中的地位也逐渐提高[43, 44]，但其并未得到高于ACEI的推荐，可见后者的地位仍十分重要，不可动摇。《中国心血管病预防指南(2017)》[45]指出，绝大多数冠心病患者都能够得益于ACEI的长期治疗，但得益程度与患者的危险程度有关，对于无症状左心室收缩功能异常、慢性心力衰竭和心肌梗死后的高危慢性冠心病患者以及合并高血压、糖尿病等疾病的冠心病患者，服用ACEI治疗获益更多。因此建议，若无禁忌证，冠心病患者均应长期服用ACEI，具有适应证但不能耐受ACEI治疗的患者，可服用ARB类药物[45]。同时，2017年欧洲心脏学会ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)患者管理指南中，提到对于有心力衰竭、左心室收缩功能障碍、糖尿病或前梗死证据的患者，建议在STEMI的前 24 h内开始使用ACEI(I,A)；并且指出，在没有禁忌证的情况下，所有患者均应考虑使用ACEI(IIa,A)[46]。2018年《中国稳定性冠心病诊断与治疗指南》也认为，除非有禁忌证，推荐对合并高血压、糖尿病、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)≤40% 或慢性肾病的 SCAD 患者长期使用ACEI(I,A)[47]。2018年发表的欧洲高血压治疗指南中提到，众多抗高血压药中，ACEI在诸多随机对照试验中已证明可有效降低血压和心血管事件，再次推荐其作为抗高血压治疗策略的基础(I,A)；并且推荐ACEI在联合起始治疗中作为基石，与CCB或利尿剂联用(I,A)[48]。2020年的欧洲非ST段抬高型急性冠脉综合征指南中，除非有禁忌症外(例如严重肾功能损害、高钾血症等)，对于LVEF降低(<40%)、糖尿病或 CKD 的心力衰竭患者，推荐使用ACEI(如ACEI不耐受使用ARB)，以降低全因死亡率和心血管死亡率以及心血管发病率(I,A)[49]。

4 ACEI与ARB在新冠疫情下冠心病患者中的使用

在新冠肺炎疫情初期，一些研究发现，新冠病毒感染人体的机制涉及ACE2，因此ACE2被认为是新冠病毒入侵人体的入口[50-51]。而RAAS抑制剂可以增加组织中ACE2的表达。因此有学者认为，服用ACEI和ARB可能会增加新冠感染的风险[52]。但随后的进一步研究发现，ACEI或ARB并不会增加新冠病毒感染风险，也暂无证据支持其应用与新冠病毒感染后死亡等不良结局有关[53]。2021年初发表的一项针对近200万例高血压患者的高质量观察性研究对使用不同类别降压药(ACEI、ARB、钙通道阻滞剂)患者感染新冠的风险进行了比较，发现长期接受ACEI或ARB治疗的高血压患者不仅新冠病毒感染风险低于只服用钙通道阻滞剂者，且其住院的死亡或气管插管率也更低[54]。现有证据仍建议不论是否感染新冠病毒，均应按照当前指南推荐，在冠心病患者中使用ACEI或ARB，并不支持合并新冠肺炎感染的冠心病患者停用RAAS[53]。在如今新冠肺炎疫情常态化的大形势下，ACEI和ARB对冠心病防治与新冠病毒感染的影响还有待进一步的研究来评估和证实。

5 结语

综上所述，虽然ARB在冠心病防治中的地位日益突出，但ACEI仍有着其独特的优势。近年的实践反复证实，ARB尚不能完全取代ACEI在冠心病防治中的地位。

作者贡献声明

徐奕：收集和整理文献，撰写论文;李自成：对综述进行审校

利益冲突声明

本研究未受到企业、公司等第三方资助，不存在潜在利益冲突。