Avastin在翼状胬肉治疗中药动学研究及临床疗效评估

袁建树 潘苏琦 王骥 兰碧菲

翼状胬肉是眼科常见疾病，轻者影响眼球美观,重者常遮盖瞳孔,降低视力,对日常生活造成一定影响。目前临床多采用手术切除治疗,但术后仍具有较高的复发率。采用阿瓦斯汀(Avastin)注射治疗翼状胬肉虽取得了一定的疗效，但经全身吸收后常引起严重不良反应。本研究采用Avastin滴眼液局部治疗翼状胬肉，探讨Avastin在翼状胬肉治疗中的药动学变化,初步确定最低安全有效浓度;并探讨不同浓度下Avastin滴眼液对翼状胬肉的治疗效果,为临床治疗提供更加安全有效的治疗方法。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2019年2月至2020年7月医院收治的翼状胬肉患者200例，纳入标准：符合原发性翼状胬肉诊断标准，单眼患病，行胬肉切除术,6个月内无眼部手术史。排除:翼状胬肉复发患者;伴有角结膜炎、睑球粘连、葡萄膜炎等眼表疾病史;合并严重心脑血管疾病史;妊娠期或哺乳期妇女。本研究经医院伦理委员会批准,所有患者均签署知情同意书。按随机数字表法分为Ⅱ、Ⅲ和对照组,各50例,4组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 4组一般资料比较

1.2纳入、排除标准

纳入标准：(1)符合原发性翼状胬肉临床诊断标准。(2)6个月内无眼部手术史。排除标准：(1)合并其他免疫性疾病、恶性肿瘤或病历资料不全者。(2)伴有角结膜炎、葡萄膜炎等眼部疾病患者。

1.3方法

1.3.1手术方法 所有患者均采取手术切除联合自体角膜缘干细胞治疗,术眼表面麻醉后,使用2%利多卡因作球结膜下浸润麻醉,显微镜下分离胬肉头颈部,自胬肉头部沿切口范围作浅表角膜切除，直至巩膜缘。潜行分离纤维血管组织与巩膜组织,沿翼状胬肉颈体部外缘1mm处横向切开结膜至胬肉终端，分离球结膜与翼状胬肉体部,彻底切除胬肉组织;分离结膜约4mm×5mm直至角膜处,剪下带角膜缘干细胞的结膜瓣并将其平铺于巩膜表面，并缝合胬肉切除处。

1.3.2药物治疗 分别配置0.15、0.5及1.5mg/ml的Avastin滴眼液，分别于术前3d用于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组,2滴/次,3次d。术后对照组使用0.1%氟米龙和0.5%左氧氟沙星滴眼液,2滴/次,3次d,连续使用4周。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ在对照组基础上分别加用0.15、0.5、1.5 mg/mL的Avastin滴眼液,2滴/次,3次/d,连续使用4周。

1.3.3Avastin治疗组术前4 g/L盐酸奥布卡因滴眼液(倍诺喜)表面麻醉avastin注射液(100 mg/4mL,美国Genenteeh公司),以1mL B-D针头,avastin1.25mg/0.05mL注射到胬肉颈、体部表层下,尽量避免药液广泛进入健康结膜或注射过深。注射后用典必殊眼膏包扎注射眼,回家后点典必殊眼药水。术后氧氟沙星滴眼液点眼至少1周,4次/d。

1.4疗效评价

根据翼状胬肉复发的分级标准将临床疗效分为4级,0级:手术部位与正常组织无明显区别;1级:手术部位巩膜上存在正常血管组织,但周围并无纤维血管增生;2级:手术部位巩膜上存在纤维增生,但未侵入角膜;3级:手术部位巩膜上存在纤维血管增生,且侵入角膜。总有效率=(0级+1级)/总例数×100%,复发率=(2级+3级)/总例数×100%。

1.5观察指标

1.5.1药动学指标 术中分别收集Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组切除的胬肉组织和患者静脉血，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定胬肉组织和静脉血Avastin含量及胬肉组织中VEGF含量。根据优化指数G=(A-B)/C确定安全有效浓度，A：胬肉组织中Avastin含量；B：静脉血中Avastin含量；C：胬肉组织中VEGF含量，G值越大，表明筛选指标越好，最大G值对应的Avastin浓度为安全有效浓度。

1.5.2药效学指标 分别于用药前和术后1、3、12个月观察4组眼压、视力等眼部情况，并于术后12个月观察4组干细胞移植片以及眼痛、畏光、结膜充血等不良反应发生情况。

1.6统计方法

采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，多组比较采用方差分析，两两比较采用LSD-检验；计数资料以率表示，采用2检验。P<0.05为差异有统计学意义

2 结果

2.1药代动力学参数

3组优化指数G差异有统计学意义(F=2038.0，P<0.05)，Ⅱ组优化指数G最高(P<0.05)，选取浓度为0.5mg/mL的Avastin滴眼液作为最低有效治疗浓度。见表2。

表2 药代动力学参数

2.24组临床疗效比较术后12个月，Ⅰ组总有效率和复发率与对照组差异均有统计学意义(P均>0.05)；Ⅱ、Ⅲ组总有效率显著高于I组和对照组(P均<0.05)，复发率明显低于I组和对照组(P均<0.05)，II组与III组总有效率和复发率差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 两组临床疗效比较

2.34组不良反应比较

随访12个月，4组干细胞移植片均存活良好,无脱落情况，术后1周Ⅱ组中有3例出现眼痛、畏光结膜水肿症状,其他3组无不良反应发生。

3 讨论

翼状胬肉的发生是因为患者的角膜缘组织发生一定改变，比如在日光和风沙等不良环境刺激，从而加大血管的通透性和干细胞的增殖，使分化调节的屏障作用被大大降低，进而发展成翼状胬肉。如果对翼状胬肉进行单一性的手术治疗，会大大增加复发率，Avastin是抗VEGF的药物之一，对翼状胬肉患者进行浓度最佳的治疗可在临床上增加治疗的有效结果。

手术切除是目前治疗翼状胬肉的主要方式，但术后仍有约40%的复发率。即使联合自体球结膜移植或角膜缘干细胞移植治疗复发率仍较高。纤维血管慢性增生是翼状胬肉的病理特征，其发生发展都需要新生血管的参与，阻断新生血管生成是治疗翼状胬肉的关键。有研究显示，翼状胬肉组织中血管内皮生长因子(VEGF)呈高表达，由此推测，VEGF可能在翼状胬肉的进展中发挥直接作用。Avastin是抗VEGF药物之一，属于重组人源化单克隆IgG1抗体，是近年来出现的新型血管生成靶向治疗药物，可与VEGF-A结合，阻断VEGF的生物活性，从而阻断血管生成。目前Avastin已被用于治疗新生血管性青光眼、增生性糖尿病视网膜病变等疾病，用于治疗翼状胬肉的研究也逐渐开展。

本研究通过手术切除联合自体角膜缘干细胞治疗翼状胬肉，一方面使用安全，另一方面可重建手术区域的角膜屏障，防止新生血管进入角膜创面，初步降低复发的可能性。术后将不同浓度的Avastin滴眼液局部用于患者，结果表明适宜浓度的Avastin滴眼液在治疗翼状胬肉方面疗效确切，可减少复发率。本研究通过追踪患者术后1年发现，随着浓度的增高，不良反应开始出现，药代动力学试验显示，1.5mg/mL的滴眼液在胬肉组织中的浓度略高于0.5mg/mL滴眼液，但血液中的浓度明显高于0.5mg/mL滴眼液，这可能是导致不良反应发生的原因。综上所述，0.5mg/ml的滴眼液治疗效果好，无不良反应发生，与药代动力学试验结果一致，充分表明了试验的可行性、有效性及安全性，此浓度下Avastin滴眼液可用于治疗翼状胬肉。