麻苏止咳颗粒的成型工艺研究

产柳佳，易 冰，邹 新，梁 洁，王 刚，苏军峰，赵立春，

（1.广西中医药大学药学院，南宁 530200；2.广西壮瑶药工程技术中心，南宁 530200；3.广西恒拓医药投资集团有限公司，南宁 530200）

麻苏止咳颗粒具有疏风散热、宣肺止咳、理气化痰的功效。用于中、轻度外感风寒、肺气不宜所致的咳嗽、咳痰等症。麻苏止咳颗粒是由麻黄、紫苏、苦杏仁等15 味中药组成，方中麻黄辛温入肺经［1］，开腠理、通毛窍、解表宣肺平喘［2］，苏叶辛温不燥，发汗解表、宣通肺气［3］，杏仁苦温而润，肃降肺气、润燥而止咳［4，5］，三药配伍，辛苦温润，共为君药。诸药配伍，即可轻宣肺气，又可化痰止咳，使表解痰消，肺气得以宣降，诸症得以解除［6］。

星点设计（Central composite design，CCD）-效应面法是一种多因素五水平的统计学试验设计方法，与正交试验和均匀设计相比，具有试验次数少、精密度高、预测性强、可同时考察各因素交互作用等优点［7，8］。

麻苏止咳颗粒具有临床疗效高、副作用低、患者服药顺应性强等好评，且已获国药准字批文，但因其现有的制备工艺不稳定，目前仍未生产上市。本试验为中成药麻苏止咳颗粒的二次开发研究，采用单因素试验结合星点设计-效应面法优化麻苏止咳颗粒成型工艺，以期优化后的工艺稳定可行，且成型率好、流动性高、水分含量低、吸湿率低，为企业提供一套切实可行的生产工艺流程。

1 材料与方法

1.1 材料与试剂

糊精（批号2020110060），潍坊盛泰药业有限公司；乳糖（批号200203），江苏道宁药业有限公司。试验用麻黄、紫苏叶、苦杏仁等药材均购于玉林药市，经广西中医药大学朱意麟高级实验师鉴定，均符合2020 版药典标准。

1.2 仪器与设备

PX124ZH 型电子天平，奥豪斯仪器常州有限公司；DHG-9140A 型电热恒温鼓风干燥箱，上海煜南仪器有限公司；LRH-325-Y 型药物稳定性试验箱，广东泰宏君科学仪器股份有限公司；FK-300G 型电子密度仪，厦门市弗布斯检测设备有限公司；标准药典筛。

1.3 试验方法

1.3.1 颗粒制备方法 按前期试验确定的最佳提取工艺提取得到麻苏止咳方提取物，浓缩到相应密度，备用。采用湿法制粒，称取浸膏和辅料适量，充分混匀，制成软材，达到“握之成团，轻触即散”［9］状态后以16 目筛制粒，70 ℃下常压干燥约3 h，整粒，即得。

1.3.2 评价指标及测定方法

1）成型率。参照《中华人民共和国药典》2020版四部通则0982“粒度和粒度分布测定法”项下第二法双筛分法测定颗粒成型率。取制备好的颗粒，依次过一号筛（10 目）和五号筛（80 目），收集能通过一号筛但不过五号筛的颗粒，称重。成型率=过筛后颗粒质量/过筛前颗粒质量×100%。不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过15%。

2）溶化性。参照《中华人民共和国药典》2020版四部通则“颗粒剂”项下规定可溶颗粒检查法取供试品5 g，加热水100 mL，搅拌5 min，立即观察，可溶颗粒应完全溶化或轻微浑浊。

3）水分含量。参照《中华人民共和国药典》2020版四部通则0832“水分测定法”项下第二法烘干法进行测定。水分含量=（干燥前重量－干燥后重量）/干燥前重量×100%，除特殊规定外，水分不得超过8%。

4）休止角。采用固定漏斗法［10］来测定休止角，将3 个漏斗自下而上串联固定于水平放置的坐标纸上方，使漏斗的下口距坐标纸的距离为H，小心将可通过一号筛但不能通过五号筛混合均匀的颗粒沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直到漏斗下形成的圆椎体的尖端接触到漏斗的出口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径（2R）计算出休止角α（α=H/R），连续测定3 次，计算平均值。

5）吸湿性。参照《中华人民共和国药典》2020版四部通则9103“药物引湿性试验指导原则”项下规定，取干燥的扁形称量瓶，于试验前1 d 将颗粒置于药物稳定性试验箱（设定温度为25℃，相对湿度为80%）内，精密称定质量m1。取麻苏止咳颗粒适量，平铺于上述称量瓶中（约1 mm 厚），精密称定质量m2。将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24 h。盖好瓶盖子称量，精密称定质量m3。吸湿率＝［（m3－m2）/（m2－m1）］×100%。

1.3.3 单因素试验

1）辅料种类。选择糊精、可溶性淀粉、糖粉、乳糖和微晶纤维素5 种常用辅料进行优选，以药料比1∶2.4 用量，按“1.3.1”项下方法进行制粒，以成型率、溶化性、水分含量、休止角、吸湿率、制粒难易程度为考察指标，选择适宜制粒的辅料。

2）药液浓缩密度。取不同密度的浸膏约10 g，乳 糖 和 糊 精1∶1 混 合，以 药 料 比1∶2.4 用 量，按“1.3.1”项下方法进行制粒，以成型率、溶化性、水分含量、休止角、吸湿率、制粒难易程度为考察指标，选择适宜制粒的药液浓缩密度。

1.3.4 星点设计-效应面法 参考相关文献［11］，结合预试验结果，选择（糊精∶乳糖）辅料配比（A）、药液密度（B）作为影响因素，采用2 因素5 水平星点设计-效应面法进行设计，结果见表1。

表1 因素与水平

2 结果与分析

2.1 单因素试验结果

2.1.1 辅料种类的选择 由表2 可知，由于浸膏本身黏度很大，与糖粉混合时，软材偏黏，容易吸湿，制粒较难，因此不采取；其他4 种辅料制粒容易，但可溶性淀粉和微晶纤维素溶化性稍差，且微晶纤维素成型率低，故不采用可溶性淀粉和微晶纤维素；乳糖和糊精溶化性好，乳糖吸湿率低、水分含量低，但价格稍贵，糊精虽成型率稍差，但流动性好且价格实惠可为试验节约成本。因此本试验选择乳糖和糊精为麻苏止咳颗粒剂的混合辅料，进行下一步优选。

表2 不同辅料筛选结果

2.1.2 药液浓缩密度的考察 本试验将盐酸麻黄碱回收率作为控制药物药效指标。由表3 可知，药液浓缩密度为1.20 g/cm3时，药液过稀，黏性稍差导致细粉过多，随着药液密度增大到1.35 g/cm3时，制粒逐渐困难，因黏性过大，难以混匀，烘干后颗粒变硬，整粒困难，且吸湿率随着药液密度增大而提高，对颗粒存储时间有一定的影响；浓缩药液密度的变化对溶化性、水分含量、休止角等因素影响较小，故本试验将1.25～1.35 g/cm3作为药液浓缩密度的优化范围。

表3 药液浓缩密度考察结果

2.2 星点设计-效应面法试验结果

2.2.1 试验设计与结果 应用Design-Expert 8.0.6

软件进行2 因素5 水平试验设计，按“1.3.1”项下方法制备颗粒，以成型率（d1）、水分含量（d2）、休止角（d3）和吸湿性（d4）的总评“归一值（Overall desirability，OD）”为评价指标，总评OD值计算公式为OD＝（d1×d2×d3×d4）1/4。 对于越大越好的指标（如成型率），公式为dn＝（Yn-Ymin）/（Ymax-Ymin）［12］；对于越小越好的指标（如水分含量、休止角和吸湿性），公式为dn＝（Ymax-Yn）/（Ymax-Ymin）［13］，Yn为实测值，Ymim和Ymax分别为某一指标在不同试验中的最小值和最大值［14］。试验设计与结果见表4。

表4 试验设计与结果

2.2.2 模型拟合与方差分析 用Design-Expert

8.0.6 软件对试验指标综合评分OD值进行多元线性拟合，拟合方程为OD=5.86-0.23A-4.15B（R=0.676 0），多元二次拟合方程为OD=-84.63-4.37×A＋136.81×

B＋3.26×A×B-0.10×A2-54.84×B2（R=0.923 0，P＜

0.01），结果表明，多元二次拟合方程拟合效果较好，因此采用多元二次拟合方程进行模型分析与预测。方差分析如表5 所示，失拟项P＜0.05，模型拟合检验P＜0.01，说明该方程拟合度好，模型具有显著性差异，各因素对总评OD值的影响程度大小依次为B＞A，其他因素除AB和A2外，均具有显著性差异（P＜0.05）。

表5 OD 值方差分析

2.2.3 效应面分析 根据所得回归方程进行效应面分析，结果如图1 所示，各影响因素优化范围分别为混合辅料配比为0.18∶1～5.82∶1、药液密度为1.23～1.37 g/cm3，筛选出最优成型工条件为辅料配比（糊精∶乳糖）0.17∶1，药液密度1.25 g/cm3，总评OD预测值为0.640 4。

图1 混合辅料配比、药液密度对OD 值影响的效应面（上）及等高线（下）

2.2.4 验证试验 为验证模型可靠性，按上述优化工艺进行验证试验，平行做3 次，结果见表6。由表6可知，平均总评OD值为0.657 7，与预测值（0.640 4）相当，相对误差为-2.70%，结果表明模型预测性良好、可行。

表6 验证试验结果

3 小结与讨论

本试验采用单因素试验结合星点设计-效应面法优化麻苏止咳颗粒成型工艺，麻苏止咳颗粒剂最佳成型工艺为辅料配比（糊精∶乳糖）0.17∶1，浓缩药液密度1.25 g/cm3，验证试验结果表明，该制备方法稳定可行、重复性试验结果好，且成型率高、流动性好、水分含量低、吸湿率低。

因采用回流提取法提取麻苏止咳颗粒，提取溶剂为水，药液中含有大量皂苷、多糖类等成分，浓缩后黏性很大，后采用70%乙醇，进行醇沉24 h，除掉了一部分水溶性杂质，药液浓缩后仍有较大的黏性，故本试验采用湿法制粒，利用药液本身的黏性，直接将药液和辅料按一定比例进行混合。该法简便易操作，且不需要再另外添加黏合剂等，制得的成品颜色均一、颗粒大小适中、流动性好、吸湿率低、成型率高、溶化性好。

在前期预试验中，将药液浓缩密度控制在1.20～1.30 g/cm3，考察了辅料的用量，考察范围为1～4 倍量；当辅料用量为1 倍时，辅料与药液的混合物黏湿，不成软材，无法制粒；随着辅料用量逐渐增大到2 倍量时，软材稍黏，制粒时易黏筛网；辅料用量达到3 倍量及以上时，因用量过大，黏性降低导致制粒时细粉过多而成型率差。因此将辅料用量控制在2～3 倍量继续进行优化，试验结果显示当辅料用量为2.4 倍时，糊精、可溶性淀粉等辅料都能成型，可进行辅料种类的筛选，在该密度范围下，易于制粒，一定程度上节约了试验成本，并为其临床有效性提供了基础保障。