阿帕替尼联合紫杉醇二线治疗晚期食管癌的临床研究

赵楠楠

聊城市中医医院肿瘤科，山东聊城 252000

食管癌是临床恶性肿瘤中比较常见的一种，大量的临床研究证实，食管癌的早期不明显，很容易被忽视，很多患者在发现时多数已为晚期，难以治疗，丧失了手术治疗的机会。 临床上治疗晚期食管癌主要采用化疗、放疗、靶向治疗等，给患者带来极大的痛苦，局部复发率较高。且晚期食道癌患者接受治疗的过程中，很多患者最终也会发生远处转移，威胁到患者的生命， 这也是导致食管癌患者病死率较高的主要原因之一。化疗是治疗晚期食管癌主要方法，但食管癌本身对化疗方法的敏感性不强， 临床治疗效果不佳[1]。 因此，临床上长期探索科学的二线治疗方案， 希望能够提高晚期食管癌患者的治疗效果。 因此， 该文将随机选择 2017 年 12 月—2019 年 12 月该院收治的62 例无法接受手术治疗的患者作为研究对象， 研究阿帕替尼联合紫杉醇二线治疗晚期食管癌的临床效果。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择该院收治的62 例无法接受手术治疗的患者作为研究对象， 按照随机数表法将患者分为对照组和观察组，每组31 例。 对照组男17 例，女14 例；年龄 49~72 岁，平均（64.8±6.1）岁；病理类型:21 例鳞癌、10 例腺癌；TNM 分期：18 例Ⅲ期，13 例Ⅳ期；以往化疗方法：使用铂类药物的患者有23 例，使用氟尿嘧啶化疗的患者有8 例。 观察组男18 例， 女13例；年龄 51~74 岁，平均（65.5±5.9）岁；病理类型:22例鳞癌、9 例腺癌；TNM 分期：19 例Ⅲ期，12 例Ⅳ期；以往化疗方法：使用铂类药物的患者有26 例，使用氟尿嘧啶化疗的患者有5 例。两组一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。该次临床研究参与的患者或家属均签署知情同意书， 并经过该院伦理委员会批准后展开研究。

纳入标准：经过病理学检查确诊为晚期食管癌，在既往的化疗治疗患者至少使用过一个含有铂类或者氟尿嘧啶药物，并且在化疗后发生病情进展；年龄在 18 岁以上；ECOG 评分不超过 2 分； 生存时间评估不少于3 个月； 化疗前进行肝肾功检查和血常规检查，其数据显示基本正常；没有较为明显的化疗禁忌证；能够进食或者服药；根据RECIST 标准进行评价，至少有一个可以进行测量的病灶。

排除标准：凝血功能、肝肾功能、血常规存在严重异常，且有化疗禁忌证者；合并严重心肺疾病者；有严重的食管梗阻症状，无法进食者；同时患有其他对该次研究会产生影响的严重疾病或者无法配合者。

1.2 方法

对照组患者使用紫杉醇注射液 （国药准字H20043122）对患者进行化疗，第一天使用方法为静脉滴注，使用剂量为200 mg/m3，一个化疗周期为21 d。整个治疗过程中需要监测患者的血压， 每周进行血常规检查、肝肾功能检查、肿瘤标志物检查及凝血功能检查等， 每个月进行胸部CT 检查和食道钡餐检查，以便评价治疗效果[2]。 如果患者在治疗期间出现Ⅲ~Ⅳ级不良反应，则需要对其进行对症治疗；若是症状无法得到缓解，则需要立即停药。

观察组患者使用阿帕替尼联合紫杉醇治疗，在对照组的基础上使用阿帕替尼 （国药准字H20140103），口服，500 mg/次，餐后 30 min 服用，1 次/d。

所有患者需要在治疗前1 d 和治疗后1 d 抽取5 mL 空腹静脉血，采用ELISA（酶联免疫吸附剂测定）方法检测血清血管内皮生长因子（VEGF）水平。

1.3 观察指标

①治疗4 个周期后按照RECIST 标准[3]评估两组患者的治疗效果， 即完全缓解 （CR）、 部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）4 项。 疾病控制率（DCR）为 CR、PR、SD 三者的比例之和；客观缓解率（ORR）则为CR、PR 比例之和。②分析两组患者的不良反应情况，包括白细胞减少、高血压、胃肠道反应、乏力、腹泻等，统计不良反应发生率。

1.4 统计方法

采用SPSS 25.0 统计学软件分析数据， 符合正态分布的计量资料以（）表示，组间差异比较采用t 检验；计数资料以[n(%)]表示，组间差异比较采用χ2检验。 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床治疗效果比较

观察组患者的整体治疗效果较好，ORR 和DCR 比例分别为38.71%、80.65%， 显著高于对照组的16.13%、54.84%，差异有统计学意义(P＜0.05)。 见表1。

表1 两组患者临床治疗效果对比[n(%)]

2.2 两组患者不良反应发生率比较

两组患者治疗期间发生的白细胞减少、高血压、胃肠道反应、乏力及腹泻等不良反应均处于Ⅰ级~Ⅱ级，给予对症治疗后可有效缓解，不需要减少药物使用剂量或者停药； 且两组不良反应发生率分别为74.19%和77.42%，差异无统计学意义(P>0.05)。 见表2。

表2 两组患者不良反应发生率对比[n(%)]

3 讨论

食管癌是消化道肿瘤中比较常见的一种， 发病率和病死率在不同的国家之间存在很大差异， 而我国是食管癌高发病地区之一， 每年死于食管癌的患者约有15 万；男性患者多于女性患者，且患者的年龄普遍在40 岁以上。食管癌患者在临床上主要表现为进行性咽下困难， 开始时表现为干性食物难以咽下，而后是半流质食物，最终发展为唾液和水也无法咽下[4]。食管癌的发病与性别、地域、年龄、饮食习惯、生活环境、遗传易感性及职业等因素存在一定关系。根据现有的调查资料显示， 可以将引起食管癌的原因总结为如下几点：①化学因素。其中比较常见的是亚硝胺。 此类化合物以及前体的主要特点就是分布非常广泛，既可以在体内形成，也可以在外部形成，有很强的致癌性。食管癌发病高发区的饮水、膳食等物质中检测出的亚硝酸盐的含量远远高于低发病地区[5]。 ②生物性病因。 比较常见的真菌。 在食管癌高发病区域的粮食中， 食管癌患者切除的标本上或者上消化道中，都能够分离出多种不同的真菌，其中的部分真菌具有致癌性； 且部分真菌能够在亚硝胺及其前体形成中发挥促进作用，进而促进癌肿的发生。③部分微量元素在人体中的含量不足。硒、锌、铁、钼等微量元素在蔬菜、粮食和饮用水中的含量偏低。④维生素含量不足。 主要是由于维生素A、维生素B、维生素C 缺乏及新鲜蔬菜、动物蛋白和水果等食物的摄入不足，从而诱发食管癌。 ⑤口腔不洁、热饮热食及烟酒等因素，同样容易引起食管癌，主要是食物过热、过硬及饮食过快等都会对患者造成慢性刺激，引起创伤、炎症、龋齿以及口腔不洁等[6]。 此外，食管癌的发病与遗传易感因素相关。 食管癌患者早期时没有明显的症状， 一般表现为程度不同的粗硬食物咽下困难等； 而中晚期患者的食物咽下困难等症状越来越明显，患者逐渐出现无力、脱水、消瘦等症状，并且有赤血性背痛和胸痛等， 且已经侵犯到食管外的其他组织。

食管癌临床诊断时一般已经发展到晚期， 此时需要采用化疗方法才能够对病情加以控制， 在化疗后也容易发生转移和复发， 近年来的研究中为对复发患者进行有效治疗， 积极研究科学的二线治疗方法，以此降低疾病的不良影响，延长患者生命周期的同时改善患者的生命质量。 阿帕替尼是小分子酪氨酸激酶抑制剂， 对于血管VEGFR-2 酪氨酸激酶的活性有较好的抑制作用， 有利于阻断肿瘤新生血管形成，最终达到抗肿瘤的治疗目的[7]。 目前阿帕替尼在乳腺癌、结肠癌、肝癌、胃癌等实体肿瘤方面有良好的作用，其应用范围广泛，应用价值较高。 将其应用在晚期食管癌患者的治疗中，具有一定效果。紫杉醇应用在晚期食管癌患者的治疗中， 可有效降低患者血清VEGF 水平[8-24]。 因此，将阿帕替尼与紫杉醇应用在晚期食管癌患者的二线治疗中， 可显著提高治疗效果，改善血清VEGF 水平。

在李琳等[25]研究中，试验组27 例患者的DCR为 81.5%（22/27）， 显著高于对照组 25 例患者的DCR56.0%（14/25）。 试验组 27 例患者的 ORR 为40.7% （11/27）， 显 著 高 于 对 照 组 25 例 患 者 的ORR16.0%（4/25）(P＜0.05)； 试验组常见阿帕替尼相关不良反应为高血压（21.4%）、胃肠道反应（10.7%）和白细胞减少（42.9%）等，基本为Ⅰ~Ⅱ级不良反应。两组不良反应发生率相近（P＞0.05）。 该次临床观察结果： 观察组患者的整体治疗效果较好，ORR 和DCR 比例 （38.71%、80.65%） 显著高于对照组（16.13%、54.84%）（P＜0.05）。两组患者治疗期间发生的不良反应均处于Ⅰ~Ⅱ级，给予对症治疗后可有效缓解，不需要减少药物使用剂量或停药；并且不良反应发生率比较接近（P＞0.05）。 由此可见，阿帕替尼联合紫杉醇二线治疗晚期食管癌患者的治疗效果较好，且能够有效改善患者的血清VEGF 水平，但不良反应发生率依旧较高。

综上所述， 晚期食管癌患者的二线治疗中联合使用阿帕替尼与紫杉醇，可取得显著的治疗效果；同时，虽然患者的不良反应发生率较高，但具有可耐受性。该文临床研究的不足在于患者的病例数较少，需要进一步增加研究数量，扩大研究规模，加深研究，提高研究成果的可靠性， 以便提升阿帕替尼与紫杉醇联合在晚期食管癌患者治疗方面的价值。