高级别鳞状上皮内病变宫颈锥切术后切缘阳性患者病变残留危险因素分析

郭 红，吴利英

(西安市人民医院 西安市第四医院妇产科，陕西 西安 710005)

子宫颈癌好发于中年女性群体，属于临床妇科领域中的常见生殖系统肿瘤，严重威胁女性生命健康并降低其生活质量[1-4]。子宫颈上皮内瘤变(Cervical intraepithelial neoplasia，CIN)属于宫颈癌的癌前病变，其中高级别鳞状上皮内病变(High-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)发展为宫颈癌的概率较高，而低级别鳞状上皮内病变(Low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)的癌变风险较低，故加强对CIN患者筛查和规范化治疗有利于患者预后[5-6]。目前，国内外治疗CIN多以2012年美国阴道镜和宫颈病理协会(ASCCP)的临床指南为准，该指南指出组织学诊断为HSIL且阴道镜检查不充分者，或宫颈管搔刮术(Endocervical curettage，ECC)病理诊断为HSIL和CIN分级不明者，均推荐采用诊断性锥切术治疗[7-8]。宫颈锥切术涉及宫颈环形电切术(Loop electrosurgical excision procedure，LEEP)与冷刀锥切术(Cold knife conization，CKC)，但HSIL宫颈锥切术后切缘阳性患者仍存在术后病变残留风险，若得不到有效、积极的处理，极易复发[9-10]。此外，宫颈锥切术后病灶残留情况也为后续治疗方式的选择提供重要信息。因此，临床需明确HSIL锥切术后切缘阳性患者病变残留的危险因素，以便为患者制定个性化防治方案并判断其预后。鉴于此，本研究对HSIL锥切术后切缘阳性患者的临床资料进行分析，探讨其相关危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2018年1月至2020年12月西安市人民医院(西安市第四医院)收治的HSIL宫颈锥切术后切缘阳性患者248例为研究对象。病例纳入标准：行宫颈锥切术中LEEP或CKC治疗，术后组织病理学检查确诊为鳞状上皮内病变，病理分级为HSIL合并切缘阳性者；年龄在18岁及以上者；已婚女性或未婚存在性行为史女性者；术后随访时间在6个月及以上者；临床资料完整，能配合本研究要求完成研究和接受随访者。排除标准：合并其他生殖系统疾病者；术后确诊为宫颈浸润癌者；既往有子宫切除术、宫颈烧灼或其他手术治疗史导致宫颈移形带缺损者；其他部位恶性肿瘤者；既往有放化疗治疗史者；既往有精神疾病治疗史或认知功能不全者；临床资料不完整者；失访病例。本研究设计符合《赫尔辛基基本宣言》对受试对象的伦理要求，已获取本院医院伦理委员会的批准，受试对象或其家属在完全自愿基础上签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集：以调查问卷表的方式对所有患者进行调查，内容涉及年龄、绝经状态、孕产次数、初次锥切方式(CKC或LEEP)、宫颈上皮内瘤变(CIN)病理分级、ECC、手术切缘阳性部位(内口端、外口端和内外及基底端)、单个或多个象限累及情况、是否HPV持续感染等。

1.2.2 宫颈锥切术：所有患者的手术治疗均由主治医师以上职称、5年以上工作经验的医师主刀，手术均由同一手术室医师团队完成。

1.2.2.1 LEEP：要求患者以膀胱截石位的体位进行手术，仰卧于手术台，将双腿放在特定腿架上，确保臀部移至床边，以最大限度暴露会阴。将宫颈暴露范围充分消毒，维持无菌环境，并依照碘试验结果明确手术病灶部位的界限，明确病灶性质，并为电切刀选择相对应型号的环形电极，在宫颈外口外缘1.0 cm处或碘不染色范围外0.5 cm处进行切入。切割病变组织时，保持电极均匀移动，切除深度控制在0.8～1.0 cm，以确保病灶切除干净。手术完毕后进行ECC，并将新鲜病理标本送检。

1.2.2.2 CKC：要求患者以膀胱截石位的体位进行手术。将宫颈暴露范围充分消毒以确保无菌，明确病灶界限后，选择宫颈口外1.0 cm宫颈表面或手术刀片距碘不染色区边缘外0.5 cm做环形切口，切割病变组织深度控制在宫颈间质范围，切割长度在2～2.5 cm，确保一次性切割干净。手术完毕后进行ECC，并将新鲜病理标本送检。

1.2.3 病理检查：所有手术切除的宫颈组织选择常规石蜡包埋切片、HE染色。由本院2名病理科医师进行阅片。记录锥切诊断为切缘阳性组织标本累及切缘部位，包括内口端、外口端和基底端。记录切缘阳性病变累及的象限数(将整个宫颈均分为四个象限，如果累及2个或以上象限，判定为多象限累及)。

1.2.4 术后随访：术后随访12个月以上。采用新柏氏程控超薄细胞检测系统(TCT)进行宫颈细胞学检查，采用实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)实施HPV检查。术后6个月以内，TCT检查结果提示异常，进行阴道镜检查甚至病理活检。若患者此前病理活检结果为HSIL(CIN Ⅱ级或CIN Ⅲ级)、宫颈癌，再次检查确诊为宫颈慢性炎、LSIL(CIN Ⅰ级)，纳入无病变残留组；若再次检查确诊为HSIL(CIN Ⅱ级或CIN Ⅲ级)、宫颈癌，则纳入病变残留组。术前人乳头瘤病毒(HPV)呈阳性，术后6～12个月复查仍呈阳性者，定义为HPV持续感染。

1.3 观察指标 根据再次手术后病理结果将患者分为病变残留组和无病变残留组，比较两组患者临床资料，分析HSIL宫颈锥切术后切缘阳性患者病变残留的危险因素。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行分析。计数资料以[例(%)]表示，用χ2检验进行比较；HSIL宫颈锥切术后切缘阳性患者病变残留的危险因素用Logistic回归模型进行分析；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 病理检查结果 见图1。HE染色结果发现，烧灼缘或涂墨缘上可以看到深染的细胞巢，提示切缘阳性，可以确定为CIN病变。

注：箭头所指为切缘阳性病变

2.2 病变残留组和无病变残留组患者临床资料比较 见表1。根据再次手术后的病理结果，将患者分为病变残留组(72例)和无病变残留组(176例)。两组患者年龄、产次、初次锥切方式、累及象限及HPV持续感染比较差异有统计学意义(均P<0.05)。

2.3 HSIL宫颈锥切术后切缘阳性患者病变残留危险因素分析 见表2。以HSIL宫颈锥切术后切缘阳性患者病变残留为因变量，以前述具有统计学差异的指标为自变量，进行Logistic回归分析，结果发现年龄>50岁、切缘阳性累及多个象限及HPV持续感染是HSIL宫颈锥切术后切缘阳性患者病变残留的独立危险因素(均P<0.05)。

表2 HSIL宫颈锥切术后切缘阳性患者病变残留危险因素分析

3 讨 论

抽样调查[11]显示，北京地区6347例女性常住人口CIN发生率为6.0%。研究[12]指出，HSIL患者中，CIN Ⅱ级癌变风险为30%，CIN Ⅲ级则高达45%。由于重视CIN早期筛查和防治，美国近50年内筛查结果显示宫颈癌的病死率降低至70%[13]。因此，加强对CIN患者的筛查和规范化、个性化治疗是降低本病发病率及病死率的关键。

宫颈锥切术通过由外而内以锥形状对病变宫颈组织进行锥切，能最大限度地保留无病变部位，对患者子宫并不会造成较大创伤，且能保留生育能力，患者手术接受度高，是HSIL的常见子宫颈切除术之一[14]。研究[15]指出，切缘阳性病例术后再次进展为宫颈病变的风险大约是切缘阴性病例的5.5倍。但锥切术后存在CIN复发情况，尤其是锥切术后切缘阳性病例的复发风险更高，预后更差，不仅会增加患者的经济与心理负担，丧失其生育能力，还会降低患者的生活质量[16-18]。本研究结果显示，纳入的248例HSIL宫颈锥切术后切缘阳性患者，术后病变残留的发生率可达29.03%，病变残留组和无病变残留组患者年龄、产次、初次锥切方式、累及象限及HPV持续感染比较差异有统计学意义。

Logistic回归分析结果显示，年龄>50岁是影响HSIL宫颈锥切术后切缘阳性患者病变残留的独立危险因素。HSIL宫颈锥切术后切缘阳性患者随着年龄增加，其激素水平逐渐下降，宫颈萎缩程度逐渐增加，宫颈转化区逐渐向内移，宫颈管内极易发生病变，增加了锥切术难度，难以充分清除病变组织，造成术后病变残留；另外，老年HSIL患者存在身体机能减退，免疫功能下降，极易出现再次感染HPV或持续感染HPV风险[19-20]。因此，对于老年HSIL患者，临床应重视锥切术所切病变深度和病变范围，尽可能彻底清除宫颈癌病变组织。本研究结果也发现，切缘阳性累及多个象限是HSIL宫颈锥切术后切缘阳性患者病变残留的独立危险因素。累及多个象限意味着病变范围分布较多，病灶位置较为隐匿，导致锥切难度增加，加上高级别CIN浸润程度较深，相应切缘阳性率高，锥切病变深度和范围要求也高，而病变部位不能完全被切除，仍有病灶残留子宫颈，从而发生宫颈锥切术后病变残留[21]。研究[22]表明，HR-HPV持续感染是宫颈癌前病变和宫颈癌的主要原因。HSIL患者接受锥切术治疗后，清除HPV DNA较彻底，但术后6个月及以上仍存在持续感染风险，从而极大地增加了术后病灶残留的可能。HPV持续阳性患者术后病灶残留或复发率可高达46%～73%，因此对HSIL术后病灶残留和复发有良好的预测价值。张艳等[23]研究指出，HPV持续感染是术后病灶残留或复发的独立危险因素。本研究结果中，HPV持续感染是HSIL宫颈锥切术后切缘阳性患者病变残留的独立危险因素。因此，临床针对此类患者也应加强术后定期复查HPV，及时给予有针对性的医疗处理，对预防术后病变残留及复发有积极作用。

综上所述，年龄>50岁、切缘阳性累及多个象限及HPV持续感染是HSIL宫颈锥切术后切缘阳性患者病变残留的独立危险因素。