褪黑素预防老年住院病人谵妄的Meta分析

张其梦，刘 鑫，何永琴，张雅妮，周 静，向 润，张玉梅

中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院，重庆 400037

谵妄（delirium）是一种急性意识与认知功能障碍的临床综合征，以意识水平紊乱、注意力损害、认知功能改变、精神运动障碍和睡眠-觉醒周期紊乱等为特征。我国65 岁以上非心脏手术病人谵妄发病率为6.1%～57.1%，总体发病率为11.1%［1］,严重影响老年病人生活质量和预后。谵妄发生机制至今仍未完全清楚,主要涉及神经递质、应激反应、炎症反应及生物节律等学说[2-3]。目前，尚无有效的措施治疗谵妄，因此，谵妄的预防比治疗更重要。第一代与第二代抗精神病药物作为常见的镇静类药物在预防谵妄中的作用效果并不理想，且这些药物对紊乱的昼夜节律改善效果不明显。近年来，由大脑松果体分泌的褪黑素昼夜节律异常引起的睡眠-觉醒周期紊乱及其与谵妄的关系逐渐引起关注，成为研究热点[4]。褪黑素通过外界的光信息向机体传达昼夜节律信息，启动机体神经激素和内分泌激素的合成和分泌,使机体内源性生物节律与环境周期同步，从而调节机体睡眠-觉醒节律，同时褪黑素与下丘脑的视交叉上核分布的MT1 和MT2 受体结合,通过受体后机制调控视交叉上核的冲动和发放频率调节昼夜节律[5]。通过外源性褪黑素预防和治疗谵妄的研究逐年增多，但关于老年病人的报道较少，Chakraborti 等[6-7]的研究显示，褪黑素能有效预防老年病人谵妄发生，但其未对谵妄发生率进行Meta 分析。且近年来发表的随机对照试验结果存在不一［8-12］。Chen 等[13]进行了一项仅有4 例随机对照试验的Meta分析，但其检索日期截至2015 年4 月，且文献语种仅限于英文。目前，我国尚未检索发现针对褪黑素预防老年住院病人谵妄的Meta 分析，因此，有必要进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究对象：≥65 岁的老年住院病人；②研究类型：随机对照试验；③干预方法：使用褪黑素或褪黑素受体激动剂；④观察指标：谵妄发生率、睡眠-觉醒周期紊乱。

1.1.2 排除标准 观察性研究、病例回顾研究和队列研究；不能获取全文的文献；非中文或英文文献；原始数据有缺失的文献；重复发表的文献；阳性对照，如：氟哌啶醇等。

1.2 检索策略 由2 名研究人员独立检索中英文数据库，检索时限为数据库建立至2020 年12 月31 日。检索数据库包括：中国知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、EMbase、CINAHL、the Cochrane Library、Web of Science等。检索方式采用主题词和自由词相结合的方式，中文检索式为：老年AND（褪黑素OR 褪黑素受体激动剂）AND（谵妄OR 认知功能障碍OR 精神错乱OR 认知 障 碍）；英 文 检 索 式 为：（elderly OR age）AND（dmelatonin OR melatonin receptor agonist）AND（delirium OR emergence delirium OR neurocognitive disorders OR cognitive dysfunction OR cognitive impairment）。同时查询纳入文献的参考文献。

1.3 文献筛选和资料提取 将获得的文献导入EndNote 软件，由2 名研究者独立根据标题和摘要进行筛选，将初筛纳入文献进行全文阅读后再次筛选，对纳入的文献有异议时通过协商或者寻求第三方意见达成共识。提取最终纳入文献的基本信息，包括文献作者、发表年份、人群年龄、样本量、纳入标准、排除标准、药物种类及治疗时间、药物治疗持续时间、评价标准、结局指标。

1.4 质量评价 由2 名研究者独立根据Cochrane handbook 4.2.6 对文献进行质量评价，评价完成后交叉核对，如有分歧面对面商议达成共识，或由第3 名研究者裁决。质量评价包括6 个条目：①随机方法是否正确？②是否做到分配隐藏？③是否采用盲法？④对退出或失访的报道，包括失访人数和原因？⑤是否采用意向分析治疗（ITT）？⑥基线是否具有可比性？若完全满足上述质量评价标准，发生各种偏倚的可能性较小，质量为A 级；若部分满足上述质量评价标准，发生偏倚可能性中度，质量为B 级：若完全不满足上述质量评价标准，发生偏倚可能性高，质量为C 级。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3 软件进行Meta分析，定性资料采用相对危险度（RR）为效应指标，各效应量均给出点估计值和95%置信区间（CI），通过χ2检验确定纳入研究是否存在异质性，若P＞0.1，I2＜50%，表明研究间异质性可以接受，选择固定效应模型进行数据分析；若P≤0.1，I2≥50%，表明研究间异质性较大，进行敏感性分析，若无明显临床异质性，采用随机效应模型进行Meta 分析，数据不能定量合并时，进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索到相关文献533 篇，其中，中文文献140 篇，英文文献393 篇，经严格筛选后，最终纳入文献8 篇[10,14-20]，文献筛选流程及结果见图1。纳入文献的基本资料见表1。

表1 纳入文献的基本资料

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献质量评价 7 篇[14-20]文献为中等质量，1篇[10]文献为高等质量。纳入文献质量评价结果见表2。

表2 文献质量评价

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 谵妄发生率 8项研究[10,14-20]报道了谵妄发生率。各研究间统计学异质性较大（I2=79.0%，P＜0.000 1)，经敏感性分析，Jaiswal 等[10]和De Jonghe 等[16]的研究是异质性主要来源，排除这2 项研究后，采用随机效应模型进行分析，结果显示：褪黑素可以降低谵妄发生率[RR=0.33，95%CI（0.19,0.56)，Z=4.16，P=0.01]。

2.3.2 睡眠-觉醒周期紊乱 4 项研究[15,17-19]报道了睡眠-觉醒周期紊乱。各研究间统计学异质性可以接受（I2=0%，P=0.41），采用固定效应模型进行分析，结果显示：褪黑素对改善睡眠-觉醒周期紊乱的效果不明显[RR=0.92，95%CI(0.75，1.14)，Z=0.76，P=0.45]。2.4 文献发表偏倚分析 考虑到谵妄发生率这一结局指标纳入研究数量较多，故基于该指标绘制漏斗图，结果见图2。

图2 文献发表偏倚分析

3 讨论

3.1 Meta 结果分析 本研究结果显示：褪黑素能降低老年住院病人谵妄发生率，但对睡眠-觉醒周期紊乱的改善作用不明显。谵妄与手术应激和急性疾病引起的全身炎症有关，从理论上讲，褪黑素具有抗炎和抗氧化作用，可能在降低病人谵妄发生率中起关键作用。另外，由于外科手术病人术中使用镇静类药物会改变神经递质水平，对大脑造成损害，褪黑素的镇静催眠作用可能降低谵妄发生风险。因此，可考虑使用褪黑素预防相关并发症发生。已有研究显示，在髋关节置换术后老年病人中，补充褪黑素对谵妄发生率影响不明显，但可缩短谵妄持续时间[16]。

本研究结果显示，褪黑素在改善老年病人睡眠-觉醒周期紊乱方面效果不明显。老年病人由于大脑处于逐渐老化状态,睡眠结构也会发生改变，加之手术刺激、麻醉药物或者炎症、免疫反应等因素影响，可能引起不同程度的睡眠-觉醒周期紊乱[21]。Jaiswal 等[10]研究表明，虽然褪黑素没有显著改善睡眠持续时间，但增加了夜间睡眠时长。目前尚无足够的证据支持褪黑素通过调节睡眠-觉醒周期预防术后谵妄的假说,有必要进行临床大样本观察。

3.2 研究间异质性 虽然本研究肯定了褪黑素在降低老年住院病人谵妄发生率中的积极作用，但结果异质性较高，异质性来源可能为：①褪黑素使用剂量不同可能造成研究间异质性较大。本次Meta 分析纳入的研究使用了不同剂量的褪黑素，陈梅等[19]的研究使用了280 mg 的褪黑素，而Al-Aama 等[15]的研究使用了0.5 mg 的褪黑素，不同剂量褪黑素产生不同的干预效果，大剂量外源性褪黑素的补充可能干扰内源性褪黑素分泌[22]。②干预时间不同可能也是异质性来源之一。纳入的8 项研究均未报告所用褪黑素的配方，褪黑素具体产生作用的时间不明确。③谵妄评估方法不同可能导致研究间存在异质性。本次Meta 分析纳入研究中，使用的谵妄评估工具不一，可能影响测量结果的可比性。

4 研究局限性

①本研究只纳入了已发表的中英文文献，未纳入其他语种文献和未发表资料，文献纳入不全，存在一定偏倚。②纳入研究的样本量较小，可能导致过高估计褪黑素对降低谵妄发生率的作用。因此，未来有必要进行多中心、高质量的随机对照试验，以进一步明确褪黑素预防老年病人谵妄发生的作用。