中医中药治疗EG FR Is所致皮疹的Meta 分析及用药规律研究*

朱晓芸 周家程 罗 毅

（1.南京中医药大学第三临床医学院，江苏 南京 210023；2.南京中医药大学附属中西医结合医院肿瘤科，江苏 南京 210028）

目前，恶性肿瘤是导致人类死亡的主要疾病之一。手术、放化疗、分子靶向治疗等是治疗肿瘤的主要措施，其中分子靶向药物正日益成为尤其是非小细胞肺癌等恶性肿瘤治疗的首选药物。但小分子靶向药物引起的表皮生长因子受体抑制剂（Epidermal growth factor receptor inhibitor，EGFRIs）相关性皮疹是其较为常见的不良反应[1]，严重时不仅影响患者的依从性和生活质量，甚至会导致停药。国内外多项研究表明，EGFRIs 所致皮疹的严重程度与治疗疗效呈正相关，且皮疹患者的生存期显著优于未出现皮疹的患者。如患者因其所致严重的皮疹而减量或停药，将无法从靶向治疗中获得足够的生存获益。因此，对EGFRIs 所致皮疹的有效干预，可以提高靶向治疗的完整性和连贯性，对延长患者的生存时间有着积极的意义。

目前，临床上对EGFRIs 所致皮疹尚无标准治疗方案，缺乏高级别循证医学证据，且所采用的红霉素软膏、激素软膏等治疗，效果有限。这为中医药的参与提供了契机，近年来，有关中医药治疗EGFRIs 所致皮疹的随机对照试验呈逐年增加的趋势，大都显示出了良好的治疗效果。本研究基于循证医学思想，总结评价中医药治疗EGFRIs 所致皮疹的有效性，并对其所用中药规律进行归纳总结，以期为今后治疗RGFRIs 所致皮疹提供处方参考和依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、万方等数据库。检索关键词为EGFRIs、rash、TCM、表皮生长因子受体抑制剂、皮肤不良反应、中医药等。为避免漏检，手工检索相关文献并查阅所得文献的参考文献索引。检索截止到2020 年5 月。

1.2 文献纳入标准（1）研究类型：随机对照试验，对是否采用盲法不加限制。（2）研究对象：经病理学确诊为恶性肿瘤，进行EGFRIs 治疗后出现药物相关的皮疹。（3）干预措施：治疗组采用中医药治疗EGFRIs 相关皮疹，对照组给予安慰剂或常规西医治疗。（4）皮疹分级标准：采用《表皮生长因子受体抑制剂（EGFRIs）相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则（第三稿）》[2]专家共识。

1.3 排除标准（1）重复发表的文献。（2）动物实验、个案报道、综述等文献。

1.4 结局指标 皮疹的临床疗效，痊愈：皮疹完全消失；好转：治疗结束后，皮肤毒性分级下降1 级及以上者；无效：治疗结束后皮疹未见变化或加重，皮肤毒性分级上升1 级及以上者。总有效率=（痊愈+好转）例数/总例数×100%。

1.5 纳入文献的方法学质量评价 由2 位研究者分别按照纳入标准和排除标准筛选文献，同时对纳入文献按照改良版Jadad 评分法评价文献质量，评价项目包括随机分配方法、是否进行随机化隐藏、是否采用盲法和是否对撤出和失访进行描述。

1.6 统计学方法 采用Excel 软件对纳入的文献进行统计分析，分析近年对EGFRIs 所致皮疹的研究趋势。采用Stata 14.0 软件对纳入的文献进行Meta 分析。对二分类变量采用比值比（Odds ratio，OR）和95%可信区间（Confidence internal，CI）作为效应分析的统计量；对连续型变量采用加权均数差（Weighted mean difference，WMD）和95%C I 作为效应量。所纳入研究的异质性大小采用х2检验（检验标准为α=0.1）结合I2定量判断。各研究间采用固定效应模型进行Meta 分析。采用Excel 软件对纳入文献所使用的中药进行分析，包括用药频次分析、性味归经分析、中药类别分析、证候特点分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检获得相关文献786 篇，经过逐层筛选后，最终37 个纳入随机对照试验（RCT）[3-39]，共2363 例患者，均为中文文献。

2.2 临床疗效分析 37 篇文献报告了治疗EGFRIs 相关皮疹的临床疗效（有效率），共涉及2363 例患者。各研究间异质性较大（P＜0.0001，I2=53%），故通过亚组分析寻找异质性来源，去除异质性较大来源后采用固定效应模型对各研究行加权定量合并。Meta 分析结果显示：治疗组的临床疗效显著高于对照组（P＜0.0001），表明中医药治疗EGFRIs 相关皮疹的临床疗效优于安慰剂或西医常规对症治疗（见图1）。对本组37 项研究进行漏斗图分析结果显示：漏斗图基本对称，提示本研究纳入文献发表偏倚小，结果较为可靠（见图2）。

图1 中医药与安慰剂或常规西医疗法治疗E G FR Is 相关皮疹临床疗效的Meta 分析

图2 中医药与安慰剂或常规西医疗法治疗E G FR Is 相关皮疹临床疗效的漏斗图

2.3 用药频次分析 对在所有经统计的关于EGFRIs 所致皮疹的中医药治疗的临床研究中所使用的频次≥4 次的中药进行统计，发现用药频次最高的3 味药是：金银花（10%）、苦参（8%）、黄芩（7%）。

2.4 性味归经分析 从性味归经来看，EGFRIs 所致皮疹患者所用中药性味以甘、苦、寒为主，多归肝、肺、胃经。

2.5 中药类别分析 在EGFRIs 所致皮疹患者的治疗中，清热解毒凉血药所占的频次最多，其次是补气药和补阴药。

3 讨论

应用中医药治疗EGFRIs 相关皮疹，临床疗效优于对照组[95%C I（3.86，5.83），P＜0.0001]。从用药频次上看，大部分是具有清热解毒、祛风止痒功效的药物，说明EGFRIs 所致皮疹多有风热证见。从性味归经看，EGFRIs 所致皮疹患者所用中药性味以甘、苦、寒为主，多归肝、肺、胃经。从中药类别上看，EGFRIs 所致皮疹患者除热毒见证外，还兼有气阴两虚。因此，以上研究皆能说明EGFRIs 所致皮疹患者皆有以阴虚为主和以热邪为主的虚实不同的2 种基本证候类型。

本研究虽纳入研究较多，但仍存有局限性：（1）纳入研究的方法学质量评价偏低，所有纳入文献均未实施盲法，启示今后的中医药临床研究应重视方法学的改善。（2）纳入研究的中医药给药途径差异较大，属于中度异质性，由于文献数量所限，缺乏相同对照方式下的研究，本文未对研究进行亚组分析，寻找异质性来源，故未能区分口服给药与外用给药的差异。（3）结局指标的评价较为单一，未进行相关安全性指标评价，在疗效评价的全面性上尚有不足。