伴神经系统受损的组织细胞坏死性淋巴结炎一例报道并文献复习

徐秀红，李波，马浩源，周毅，矫树生，程晓芳，陈立平，刘久志，智建霞，赵莉

组织细胞坏死性淋巴结炎（histiocytic necrotizing lymphadenitis，HNL）是一种以颈部淋巴结非瘤性肿大为特征的疾病，临床以急性或亚急性起病，发热为其主要临床表现，该病罕见，亚洲为高发地区，常见于日本，以春、夏季发病较多，男女比例为1∶1［1］，但其发病率缺乏流行病学数据。伴神经系统受损的HNL更为罕见，现将1例伴神经系统受损的HNL患者临床资料进行分析，结合文献复习，总结如下。

1 病例简介

患者，男性，36岁，主因“发热11 d”于2020-05-09收住于石家庄市人民医院。患者于11 d前无明显诱因出现发热，体温最高达38.3 ℃，午后和夜间为著，伴乏力、咳嗽，无寒战、咽痛、咳痰，无尿频、尿急、尿痛，于社区医院静脉输注头孢类药物（具体不详），体温可逐渐降至正常，但仍反复发热。住院当日体温升高至39.3 ℃，就诊于本院发热门诊，予以赖氨匹林肌肉注射退热治疗，查胸部CT显示：双侧腋窝及纵隔多发淋巴结，见图1。血常规显示：白细胞计数5.6×109/L，中性粒细胞计数2.8×109/L，淋巴细胞计数39.4×109/L，血红蛋白129 g/L，血小板计数365×109/L；尿常规显示：尿蛋白+，尿葡萄糖±；新型冠状病毒核酸阴性。以“发热待查”收入本院呼吸内科。既往高血压病史16年，最高达240/170 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），规律口服硝苯地平缓释片20 mg/次，1次/d，自诉血压控制可；高脂血症病史4年，未予治疗；2型糖尿病病史4年，曾短期口服二甲双胍，血糖控制不详。无药物及食物过敏史。患者发病前无呼吸道感染、腹泻等感染性疾病病史。入院查体：体温36.7 ℃，脉搏100次/min，呼吸频率20次/min，血压144/102 mm Hg，神清语利，口唇无苍白，右侧颈部可触及一约1 cm×1 cm的肿大淋巴结，质硬、活动欠佳、触痛，双肺呼吸音粗，心脏及腹部查体未见明确异常。入院后初步诊断：（1）发热待查；（2）2型糖尿病；（3）高血压3级（高危）；（4）高脂血症。给予左氧氟沙星〔第一三共制药（北京）有限公司生产，国药准字H20010782，0.3 g/次，2次/d静脉滴注〕抗感染，喜炎平（江西青峰药业有限公司生产，国药准字Z20026249，250 mg/次，1次/d静脉滴注）清热解毒等对症治疗。2020-05-10，患者体温38.4 ℃，给予对乙酰氨基酚（通化万通药业股份有限公司生产，国药准字H22020602，0.3 g口服）治疗后体温降至正常，发热时伴头痛，偶有咳嗽。巨细胞病毒DNA检测+EB病毒DNA检测+结核DNA测定（qPCR法）正常；肥达试验外斐氏反应、抗核抗体+自身免疫抗体阴性；红细胞沉降率45 mm/1 h，D-二聚体326.0 μg/L，白蛋白39.6 g/L，葡萄糖8.0 mmol/L，乳酸脱氢酶326 U/L，α-羟丁酸脱氢酶235 U/L，血钠133.0 mmol/L，血氯95.9 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.76 mmol/L，超敏C反应蛋白18.28 mg/L，补体C4 0.49 g/L，甲状腺素182 nmol/L；呼吸道病原体检查、降钙素原、凝血四项阴性；甲状腺彩超检查显示：甲状腺右叶回声欠均匀，双侧颈部淋巴结可见，双侧颈部低回声（考虑异常淋巴结），见图2；双侧腋窝淋巴结彩超检查显示：双侧腋窝淋巴结可见，双侧腋窝低回声（考虑异常淋巴结），见图3；锁骨上下淋巴结彩超检查显示：双侧锁骨上区低回声（不除外异常淋巴结），见图4；双侧腹股沟彩超检查显示：双侧腹股沟淋巴结可见，见图5；腹部彩超检查显示：肝胰脾结构未见明显异常。行超声引导下经皮左侧颈部淋巴结穿刺活检术。2020-05-11清晨，患者被人发现摔倒于卫生间（患者对摔倒过程不能回忆），立即给予鼻导管吸氧，0.9%氯化钠溶液扩容补液，急查血糖8.6 mmol/L，给予心电监测显示：脉搏84次/min，呼吸频率18次/min，血压149/104 mm Hg，血氧饱和度（peripheral capillary oxygen saturation，SpO2）95%，请神经内科医师会诊，神经系统查体：意识模糊，完全性失语，双眼向右不全凝视，双侧瞳孔正大等圆，对光反射灵敏，左侧Babinski征阳性，余神经系统查体不配合。血气分析+离子+乳酸（吸氧2 L/min）：血液pH值7.404，PaCO235.7 mm Hg，PaO2109.4 mm Hg，实际碳酸氢根浓度21.8 mmol/L，乳酸2.03 mmol/L，PaO2/吸入氧浓度（fraction of inspiration O2，FiO2）5.210 mm Hg；白细胞计数6.2×109/L，中性粒细胞分数0.55，血红蛋白132 g/L，血小板计数355×109/L，抗凝血酶Ⅲ 144.0%，葡萄糖10.7 mmol/L，乳酸脱氢酶321 U/L，α-羟丁酸脱氢酶270 U/L，余实验室检查结果未见明显异常；急查心电图未见明显异常，颅脑CT检查未见明显出血灶。结合患者神经系统查体及神经内科会诊意见，考虑“急性脑血管病”，转神经内科进一步治疗。根据患者病情，给予留置尿管，尿液清亮；留置胃管，鼻饲饮食；给予右美托咪定（辰欣药业股份有限公司生产，国药准字H20130027，0.2 mg静脉泵泵入）、地西泮（安徽长江药业有限公司生产，国药准字H34021784，10 mg/次，2次/d肌肉注射）、喹硫平（AstraZeneca UK Limited生产，进口注册证号H20160664，25 mg/次，2次/d鼻饲注入）镇静，阿司匹林（拜耳医药保健有限公司生产，国药准字J20130078，100 mg/次，1次/d鼻饲注入）抗血小板聚集，阿托伐他汀（北京嘉林药业股份有限公司生产，国药准字H20093819，20 mg/次，1次/d鼻饲注入）稳定斑块，法莫替丁（峨眉山通惠制药有限公司生产，国药准字H20083913，20 mg/次，2次/d静脉滴注）保护胃黏膜，丁苯酞（石药集团恩必普药业有限公司生产，国药准字H20100041，100 ml/次，2次/d静脉滴注）、尤瑞克林（广东天普生化医药股份有限公司生产，国药准字H20052065，0.15 PNA/次，1次/d静脉滴注）改善循环及保护神经功能，喜炎平（250 mg/次，1次/d静脉滴注）及左氧氟沙星（0.3 g/次，2次/d静脉滴注）、哌拉西林他唑巴坦（珠海联邦制药股份有限公司中山分公司生产，国药准字H20054306，4.5 g/次，2次/d静脉滴注）清热解毒、抗感染、退热等综合处理。2020-05-12，D-二聚体453.0 μg/L，凝血酶原时间15.2 s，凝血酶原时间国际标准化比值1.37，凝血酶原时间活动度61.0%，纤维蛋白原1.62 g/L，凝血酶时间87.9 s，抗凝血酶Ⅲ 141.0%。2020-05-13，结核菌素试验结果阴性。2020-05-14，血常规显示：单核细胞分数0.12，单核细胞计数0.70×109/L，红细胞计数4.2×1012/L，血红蛋白125 g/L，血细胞比容37.60%；超敏C反应蛋白38.93 mg/L，凝血酶原时间14.2 s，凝血酶原时间国际标准化比值1.28，凝血酶原时间活动度67.0%，活化部分凝血活酶时间44.1 s，凝血酶时间71.8 s；血培养：厌氧血培养及需氧血培养均无细菌生长。2020-05-16，颅脑MRI及MRA、磁敏感加权成像、颈MRA检查显示：右侧额顶叶、双侧基底核区、桥脑及右侧小脑半球多发陈旧性梗死；双侧基底核区、左侧丘脑异常低信号影，考虑含铁血黄素沉积；右侧大脑中动脉M1段及右侧大脑前动脉A1段狭窄，见图6。诊断：多发陈旧性脑梗死，右侧大脑中动脉M1段狭窄，右侧大脑前动脉A1段狭窄。2020-05-17，血常规显示：单核细胞分数0.14；左侧颈部淋巴结穿刺活检病理检查显示：淋巴组织中可见片状坏死及吞噬核碎屑的吞噬细胞，结合免疫组织化学染色考虑为HNL，免疫组织化学染色检查结果显示：CD3（+++），CD5（++），CD4（++），CD8（++），CD68（++），CD20（灶+），CD79α（灶+），bcl-2（灶+），CD10（-），CD21（-），CK（-），Ki-67（60%+），见图7。2020-05-18，痰细菌培养+药敏试验结果显示：有白色假丝酵母菌生长，经48 h培养无细菌生长。血液科医师会诊建议：目前患者体温正常，可暂不用药，如患者体温升高，同时除外感染性发热，可对症应用糖皮质激素治疗。2020-05-20，患者体温最高达38.7 ℃，伴头痛，以双侧颞部为著。血常规显示：白细胞计数12.7×109/L，中性粒细胞分数0.78，淋巴细胞分数0.13，嗜酸粒细胞分数0.001，中性粒细胞计数9.9×109/L，超敏C反应蛋白61.6 mg/L，红细胞沉降率40 mm/1 h。2020-05-21，胸部CT检查显示：双肺CT平扫未见明显异常；纵隔多发淋巴结，部分肿大，见图8。结合呼吸科医师会诊意见，考虑诊断：HNL，建议：因患者仍有发热，建议给予泼尼松注射液（江西国药有限公司生产，国药准字H36022365，10 mg/次，1次/d静脉滴注）。2020-05-22，患者无发热及头痛，调整糖皮质激素为泼尼松片（宜昌人福药业有限责任公司生产，国药准字H42022111，30 mg/次，1次/d口服）。2020-05-24，患者精神可，无肢体无力，无发热及头痛，无咳嗽、咳痰，查体：心肺腹查体未见明确异常；左侧鼻唇沟稍浅，余颅神经阴性，四肢肌力肌张力正常，左侧Babinski征阳性。患者病情好转出院。

图1 患者2020-05-09胸部CT检查结果Figure 1 Chest CT results of patient at 2020-05-09

图2 患者2020-05-10甲状腺彩超检查结果Figure 2 Ultrasound results of thyroid of patient at 2020-05-10

图3 患者2020-05-10双侧腋窝淋巴结彩超检查结果Figure 3 Ultrasound results of bilateral axillary lymph nodes of patient at 2020-05-10

图4 患者2020-05-10锁骨上下淋巴结彩超检查结果Figure 4 Ultrasound results of lymph nodes in clavicle region of patient at 2020-05-10

图5 患者2020-05-10双侧腹股沟淋巴结彩超检查结果Figure 5 Ultrasound results of bilateral inguinal lymph nodes of patient at 2020-05-10

图6 患者2020-05-16颅脑MRI及MRA、磁敏感加权成像、颈MRA检查结果Figure 6 Brain MRI，SWI and MRA，cervical MRA results of patient at 2020-05-16

图7 患者2021-5-17左侧颈部淋巴结穿刺活检病理及免疫组织化学染色检查结果Figure 7 Pathological and immunohistochemical staining results of left cervical lymph node biopsy of patient at 2020-05-17

图8 患者2020-05-21胸部CT检查结果Figure 8 Chest CT results of patient at 2020-05-21

2 讨论

HNL是一种影响淋巴结的良性自限性疾病，于1972年由KIKUCHI［2］和FUJIMOTO等［3］在日本首次报道，也被称为菊池-藤本病（Kikuchi-Fujimoto disease，KFD）或菊池病。

2.1 病因、发病机制 HNL病因未明，大多数学者认为，其可能与病毒感染继发单核-巨噬细胞系高反应性或者自身免疫相关［4］，组织细胞在致病因素的作用下活化增生、释放炎性因子，使机体处于高炎性反应状态，目前有两种假说：（1）细菌或病毒侵犯淋巴结导致淋巴结坏死。有研究提出，HNL与EB病毒、巨细胞病毒、人类疱疹病毒等相关［5］，部分患者发病前常有咽峡炎或病毒感染史［6］，部分患者外周血中检查出耶尔森菌或布鲁菌等［7］。病毒血清学及受累淋巴组织病毒基因检测分析未找到明确的病毒存在证据、抗生素治疗无效则不支持细菌或病毒感染假说［1］。（2）自身免疫系统功能紊乱。HNL可与成人斯蒂尔病、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、银屑病等自身免疫性疾病伴发，提示其可能是一种潜在的自身免疫性疾病的表现形式［8］。电镜观察可发现HNL患者受累淋巴细胞及组织细胞的胞质存在管网状结构［9］，而该结构常存在于系统性红斑狼疮及部分其他自身免疫性疾病的淋巴细胞及内皮细胞中，故部分学者提出，该病是系统性红斑狼疮的一种特殊表现［10］。上述假说目前尚无确凿证据支持，有待于进一步研究证实。

2.2 临床表现 HNL起病呈急性或亚急性，可在2～3周内进展，其主要临床表现为发热和淋巴结肿大，体温最高可达39～40 ℃，所致热型包括低热、弛张热、不规则热或间歇性发热，少数患者发热可持续1个月以上，一般可自行退热，淋巴结肿大多位于颈部，可累及腋下、锁骨上、腹股沟等处，表现为单侧或双侧，可伴或不伴有触痛，直径大小为1.5～3.0 cm居多，很少超过6.0 cm，活动度尚可。部分患者出现盗汗、皮疹、乏力、肝脾大、恶心呕吐等症状，少数严重患者可出现多系统受损。注射狂犬病、白喉破伤风、脊髓灰质炎、乙型肝炎和流感疫苗可能为其诱因［11］。王为等［12］研究显示，78%的HNL患者伴有淋巴结压痛。本例患者以发热为首发症状、午后和夜间为著，盗汗，伴双侧颈部淋巴结肿大，质硬、活动欠佳、触痛，后检查发现全身多处淋巴结肿大，符合该病的临床表现。伴神经系统受损的HNL临床罕见，无菌性脑膜炎在2.8%～9.8%的病例中被报道［13］。HNL合并脑炎的主要神经系统症状包括意识丧失、定向障碍、记忆力减退、嗜睡、头痛和癫痫发作、行为和性格改变、轻偏瘫等。也有研究报道，神经系统症状出现于淋巴结肿大前数周［14］。本例患者诊治过程中出现失语、双眼侧方凝视、一过性意识丧失、病理征等神经系统症状，结合既往多种脑血管病危险因素病史，曾考虑诊断为“脑梗死”，但本例患者病程中首发症状及突出表现为发热，伴头痛、淋巴结肿大，提示炎性病变累及中枢神经系统脑干或双侧大脑皮质，颅脑MRI检查未见“新发脑梗死”异常信号影，最终经颈部淋巴结穿刺活检病理及免疫组织化学染色确诊为HNL。

2.3 辅助检查 HNL实验室及影像学检查均无特异性指标［15］。实验室检查可见白细胞计数和血小板计数降低，淋巴细胞分数升高，血红蛋白偏低，红细胞沉降率增快，C反应蛋白升高，血清天冬氨酸氨基转移酶及丙氨酸氨基转移酶可升高，血培养检查常阴性［16］。本例患者实验室检查结果与既往报道［16］基本相符。淋巴结病理学检查为该病诊断的重要依据，由于其病理学组织多样性，仍有误诊风险，免疫组织化学染色对其有诊断意义。其病理学特征为肿大的淋巴结结构丧失，可见较多核分裂像，呈轻度异形性，但总体分化较好，吞噬现象较为明显，含有大量核碎片的凝固型坏死伴有组织细胞增殖，碎屑样坏死的出现是本病特征性病变之一。坏死灶内一般不见或少见中性粒细胞、嗜酸粒细胞和浆细胞浸润，这也是诊断HNL的一个重要依据。免疫组织化学染色检查结果显示CD68（+）、CD3（+）、CD45RO（+）、CD123（+），淋巴结穿刺活检病变区域的细胞免疫表型呈CD20（-）、CD56（-）、PAX5（-）、CD3（+）、CD4（+）、CD123（+）、T1A1（+）、MPO（+）［17］。本例患者病原学及免疫相关检查均为阴性，左侧颈部淋巴结穿刺活检病理检查显示：淋巴组织中可见片状坏死及吞噬核碎屑的吞噬细胞，结合免疫组织化学染色结果明确诊断为HNL。HNL累及中枢神经系统的影像学表现：脑炎或脑干脑炎表现为颞叶、脑桥、基底核及中脑、内囊、小脑上脚T2和液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）高信号，可见血管周围强化［18］。另有病例报道，HNL脑炎患者的第三脑室壁、导水管和乳头体T2和FLAIR信号增强［19］。本例患者MRI检查未见脑组织异常信号，提示组织细胞功能性异常，无形态结构改变。HNL患者脑脊液化验多可见蛋白升高、细胞数增多，亦有脑脊液细胞数正常的病例报道［20］。本例患者出现一过性意识丧失、完全性失语、双眼向右不全凝视等表现，不排除“癫痫发作”的可能，因未能完善脑脊液化验及脑电图检查不能提供证据支持。

2.4 鉴别诊断 HNL有淋巴细胞增殖、组织细胞无异形性增殖以及无异形组织细胞吞噬红细胞等现象，需要与淋巴结核、淋巴结炎、恶性淋巴瘤等疾病相鉴别［21］。淋巴结结核为干酪样坏死，呈现出红染颗粒状，亦可见中性粒细胞，且其周围有肉芽肿形成以及多核巨细胞反应等。淋巴结炎的组织细胞可出现大片坏死。恶性淋巴瘤的残留淋巴组织多呈现出静止或萎缩状态，而HNL一般不累及整个淋巴结，残留淋巴组织仍然可见明显的淋巴窦和反应性滤泡；恶性淋巴瘤细胞异型明显，常见病理核分裂，核仁增大增多，而其核碎片以及吞噬碎片的组织细胞非常少见，HNL与淋巴瘤难以鉴别时需行免疫组织化学染色。

2.5 治疗 大多数HNL患者（约80%）不需要特殊治疗，亦无标准的治疗方案［22］，而有临床症状且伴有淋巴结肿大或多系统损伤的患者常需药物治疗［23］，一般采取对症治疗。HNL应用抗生素治疗无效，对部分非甾体抗炎药有效，其对糖皮质激素治疗具有较高的敏感性［24］，故应尽早给予糖皮质激素治疗以缓解症状，一般用泼尼松30～40 mg/次，1次/d，疗程4～6周，避免过早停药或减量，以降低复发率［25］。本例患者也符合这一点，发病初期给予抗生素治疗，仍反复发热，给予糖皮质激素治疗后体温恢复正常。目前国内没有统一的糖皮质激素治疗标准方案，一般疗程长，而糖皮质激素不良反应大，易并发感染，需注意预防。

2.6 预后 HNL是一种自限性疾病，大多预后良好［26］。部分患者可复发，复发率为3%～4%，有相隔14年再次复发的病例报道，故应长期随访；其死亡率约为2%［27］。

综上所述，对临床上急性起病，以不明原因发热为首发症状，且伴有淋巴结肿大的中青年患者，需考虑HNL可能，伴神经系统受损的HNL临床少见，诊断较困难，除需行病原学及影像学检查外，应尽早行淋巴结穿刺活检病理检查、免疫组织化学染色检查以明确诊断，应用糖皮质激素等药物综合治疗是改善患者预后的关键。

作者贡献：徐秀红、李波进行文章的构思与设计，撰写及修订论文；马浩源、周毅、矫树生、程晓芳、陈立平、刘久志、智建霞、赵莉进行文献收集、整理；李波负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。