淋巴结转移比值对淋巴结阳性甲状腺髓样癌患者预后的预测价值

李 铮，卢秀波

郑州大学第一附属医院甲状腺外科 郑州 450052

甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)起源于甲状腺的滤泡旁细胞，占甲状腺癌的1%～2%[1]。MTC是一种中度恶性肿瘤，有很高的淋巴结转移倾向[2],并且术后极易复发(44.1%～47.3%)[3]。颈部淋巴结转移是影响MTC患者术后预后的重要因素[4]，然而目前淋巴结阳性MTC患者的N分型仍沿用分化型甲状腺癌最初的分类方法，仅按照淋巴结转移的位置分为N1a期(仅中央颈部阳性淋巴结)和N1b期(颈侧区阳性淋巴结)，造成了一个淋巴结阳性和一个区域多个淋巴结阳性的患者具有相同的病理分期，不利于准确评价MTC患者的预后。淋巴结转移比值(metastatic lymph node ratio，MLNR)是每例转移淋巴结数目与病检淋巴结数目的比值，已被证实是影响分化型甲状腺癌术后预后的重要因素[5],而其在MTC患者中的研究仍较少。本研究通过回顾性分析87例淋巴结阳性MTC患者的临床病理及随访资料，探讨MLNR用于评估淋巴结阳性MTC患者术后预后的价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集2010年6月至2020年9月郑州大学第一附属医院收治的87例淋巴结阳性MTC 患者的临床资料。纳入标准：①首次行甲状腺手术治疗且术后经病理科诊断为MTC。②手术方式均为全甲状腺切除并颈部淋巴结清扫术。排除标准：①临床及随访资料不完整的患者。②合并其他恶性肿瘤的患者。

1.2 MLNR的计算颈部解剖标本由经验丰富的病理学高级职称医生进行淋巴结检查并计数，计算MLNR。

1.3 随访从病理确诊日期开始，采用查阅电子病历及电话随访相结合的方式随访，随访截止日期为2020年12月1日。无进展生存期定义为自病理确诊之日至出现远处转移、复发、降钙素倍增(倍增时间小于1 a)、降钙素>0.15 pg/L[6]或随访截止日期。无局部复发生存期定义为自病理确诊日期至肿瘤首次发生局部复发日期或随访截止日期。无远处转移生存期定义为自病理确诊日期至肿瘤首次发生远处转移日期或随访截止日期。

1.4 统计学处理应用SPSS 24.0进行数据分析。采用Cox回归分析MLNR与淋巴结阳性MTC患者预后的关系。采用ROC曲线获得MLNR预测患者预后的最佳截断值，并据此对患者进行分组，采用Log-rank检验比较2组患者预后的差异。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 淋巴结阳性MTC患者的临床病理特点87例患者中男39例，女48例；年龄15～75岁，中位数49岁；原发灶直径中位数(P25，P75)为1.0(0.7,3.0) cm;病灶分布在双侧者24例；腺外侵犯者17例；术后1个月内降钙素未恢复正常者(降钙素>0.01 pg/L)55例；中央区淋巴结转移17例，颈侧区转移70例。MLNR中位数(P25，P75)为0.44(0.31,0.64)。术后共31例出现疾病进展，其中局部复发16例,远处转移13例，降钙素水平在1 a内倍增且不伴局部复发和远处转移2例。

2.2 MTC患者预后的单因素和多因素分析单因素分析显示，低MLNR、原发灶直径、腺外侵犯与预后不良有关，见表1。根据单因素分析结果，纳入患者原发灶直径(cm)、腺外侵犯(无为1，有为2)、MLNR进行多因素分析，结果(表2) 显示，高MLNR是影响淋巴结阳性MTC患者预后的危险因素。

表1 MTC患者无进展生存、无局部复发生存和无远处转移生存的单因素分析

表2 MTC患者无进展生存、无局部复发生存和无远处转移生存的多因素分析

2.3 MLNR最佳截断值的选择MLNR预测淋巴结阳性MTC患者无进展生存的ROC曲线见图1,曲线下面积为0.712(95%CI为0.567～0.857)；最佳截断值为0.52,据此值将患者分为低MLNR组(≤0.52)54例和高MLNR组(>0.52)33例。

图1 MLNR预测淋巴结阳性MTC患者无进展生存的ROC曲线

2.4 低MLNR组和高MLNR组患者生存情况对比在不同预后结局指标中低MLNR组患者的中位生存时间和5 a累积生存率均高于高MLNR组患者，见表3。

3 讨论

2015年美国甲状腺协会指南强调了转移淋巴结的特点对分化型甲状腺癌预后的影响，包括累及淋巴结的数量、最大转移淋巴结的大小和淋巴结是否外侵。MTC比分化型甲状腺癌更具侵袭性，早期易发生淋巴转移，扩散至颈淋巴结以及其他部位(肺、肝、骨等)[7]。存在颈部淋巴结转移的MTC患者预后较差、更容易复发[2]。然而目前MTC的N分期只考虑了阳性淋巴结存在的位置。一项研究[4]发现，在MTC诊断时超过70%的患者存在颈部淋巴结转移，因此大部分MTC患者被划分为N1期，但这些患者的淋巴结转移程度和总生存率却不尽相同，这反映了当前分期系统的局限性。因此，对淋巴结阳性的MTC患者需要进一步研究明确淋巴结转移程度对其预后的影响。

近年来，在甲状腺乳头状癌[8]、胃癌[9]、直肠癌[10]等癌症中，MLNR作为更准确的预后因子的价值已被证明。由于MLNR来源于切除淋巴结的数量，因此在一定程度上反映了手术的范围。目前已在分化型甲状腺癌中发现，淋巴结切除数量(lymph node yield,LNY)与患者预后有关，LNY的增加降低了出现残余病灶的风险[11]。同时，由于MLNR也考虑了转移淋巴结的数量，因此可能是MTC较好的预后判断因素。Leggett等[12]最先研究MLNR在MTC中的作用，发现MLNR对总生存率没有影响，MLNR仅辅助LNY预测预后。研究[13]发现在肿瘤直径大于2 cm、年龄大于40岁的MTC患者中MLNR是预测预后的重要因素。然而这些研究均未排除淋巴结转移阴性的患者，并不能很好地反映究竟是仅根据是否存在阳性淋巴结还是应当考虑淋巴结转移的具体情况来预测MTC患者的预后。本研究以87例淋巴结阳性MTC患者为研究对象，Cox回归分析结果表明MLNR是预测淋巴结阳性MTC患者术后预后的危险因素，采用ROC曲线确定MLNR预测淋巴结阳性MTC患者术后无进展生存的最佳截断值为0.52。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究为单中心、小样本的回顾性研究，因此需要进一步进行多中心、大样本前瞻性研究减少偏倚，以及进行更细的分层验证初步的研究结果。此外，由于病例数较少，我们未能分为家族性及散发性MTC进行比较。

综上所述，较高的MLNR与淋巴结阳性MTC患者不良预后有关。MLNR可以通过简单的计算获得，不增加患者的经济负担，可考虑作为评估淋巴结阳性MTC患者术后预后的重要指标。