甲地孕酮对晚期恶性肿瘤化疗镇吐以及血凝功能影响

张振华 喻永龙 朱西平 魏 婷

恶性肿瘤患者经常接受化疗缓解肿瘤发展，化疗在恶性肿瘤治疗中具有重要的地位。化疗引起的恶心、呕吐(chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV)是化疗的最常见不良反应。临床上目前常规使用5-HT3、NK-1受体拮抗剂、地塞米松镇吐，但是对于一些含高致吐药物化疗，镇吐效果仍然不佳。2019版肿瘤药物治疗相关恶心、呕吐专家共识：使用5-HT3受体拮抗剂+地塞米松两药联合治疗中度致吐风险方案，对伴有高致吐风险以及既往两药联合治疗失败的患者需加用NK-1受体拮抗剂[1]。但是指南对较高风险未具体指明，故临床使用时存在较大差异。截至2021年初，NK-1受体拮抗剂仍未纳入医保，较高的医疗成本限制了其应用，在开始本研究时，该方案尚未在我国广泛应用。目前国内临床上针对中高致吐风险化疗方案最常用的常规镇吐方案仍然是5-HT3受体拮抗剂+地塞米松的二联方案。甲地孕酮可以同时抑制激素依赖性肿瘤和改善患者食欲和身体状态，通常应用于晚期癌症患者改善食欲和增加体重从而抵抗癌症引起恶病质[2]。甲地孕酮在晚期恶性肿瘤中应用广泛，不良反应较少且程度较轻[3]。但其值得注意的不良反应之一是血栓性疾病发生，虽然发生比例较低，但一旦发生往往造成很严重后果[4]。恶性肿瘤患者合并血栓性疾病比例较高，尤其以胰腺癌、胃肠道肿瘤、肺癌、卵巢癌等肿瘤发生率高[5]。恶性肿瘤和化疗均可能影响患者凝血功能，孕激素的长期应用可能有促进凝血功能作用[6,7]。本研究选取笔者医院收治结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢等临床常见恶性肿瘤为研究对象，使用中高致吐风险方案化疗，旨在观察甲地孕酮减少晚期恶性肿瘤中、高致吐化疗引起CINV，化疗期间应用对血凝功能影响。现报道如下。

对象与方法

1.研究对象：选取2018年1月～2020年12月笔者医院收治的结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢等常见恶性肿瘤患者共80例，分为对照组和观察组，各40例。纳入标准：病例均有病理支持Ⅳ期患者；化疗前血常规、生化以及心电图等检查均无化疗禁忌证，KPS评分≥80分；入组患者使用含有中、高致吐性化疗药物方案。排除标准：有严重心脏、肝脏、肾脏疾病；有血栓性疾病和糖尿病；有嗜酒史；有长期服用激素史；1个月内有手术、外伤史。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 入组患者一般资料(n)

2.化疗方法：对照组中晚期非小细胞肺癌使用紫杉醇类+顺铂两药联合方案，结直肠癌使用XELOX方案(奥沙利铂+卡培他滨)化疗，卵巢癌使用紫杉醇类+卡铂/紫杉醇类+顺铂两药联合方案。观察组和对照组化疗方案、剂量相同。紫杉醇剂量为135～175mg/m2，顺铂剂量为25mg/m2第1～3天或者卡铂AUC≥4。XELOX方案奥沙利铂130mg/m2，卡培他滨1000mg/m2，每天2次，第1～14天。化疗同时使用5-HT3受体拮抗剂和激素镇吐。观察组化疗前1h给予甲地孕酮480mg，每天1次，至化疗第7天停用(出院后医嘱带药服用)。

3.实验室检查：血凝4项和D-二聚体于化疗后1周左右时间于住院或者门诊复查时抽取，D-二聚体检测方法采用酶联免疫吸附双抗体夹心法检测。采用北京普利生仪器有限公司C3510全自动凝血分析仪检测血凝4项和D-二聚体。

4.影像学检查：化疗2个周期后静脉彩超行双上肢和双下肢静脉血栓检查，统计血栓发生率。

5.评价标准：①化疗开始后24h内恶心、呕吐为急性CINV，24h后出现恶心、呕吐为延迟性CINV，每日均监测记录恶心、呕吐情况，至化疗结束后7天，延迟性CINV分度记录24h后出现程度最大的分级；②评价标准：恶心、呕吐按照WHO关于抗癌药物不良反应的分度标准，分为0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度；③生活质量评价：使用生活质量量表EORTCQLQ-C30中文版进行评分，该量表包括30个项目，涵盖躯体功能、角色功能、情感功能、认知功能和社会功能5个维度以及总体生活质量1个整体维度。分值越高代表功能越高。化疗后2周时，于门诊复查或者电话随访使用EORTCQLQ-C30中文版对生活质量评价。

结 果

1.急性CINV和延迟性CINV：对照组急性CINV发生率为55.0%，观察组急性CINV发生率为20.0%，两组比较差异有统计学意义(χ2=10.453，P<0.05)，大多数发生于Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ～Ⅳ度急性CINV发生率很低(10.0% vs 0)；对照组延迟性CINV发生率为42.5%，观察组延迟性CINV发生率为15.0%，两组比较差异有统计学意义(χ2=7.384，P<0.05)，观察组Ⅳ度延迟性CINV没有发生(表2)。

表2 两组患者急性和延迟性CINV分度比较(n)

2.患者生活质量：观察组患者总体生活质量，躯体功能、角色功能、情感功能、社会功能方面评分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；认知功能两组比较，差异无统计学意义(P>0.05，表3)。

3.血栓及凝血功能：80例患者仅有1例(1/80)患者出现下肢深静脉血栓，该病例出现在对照组中化疗PD组。对照组和观察组化疗后凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体等血凝指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)，化疗后血小板计数(PLT)比较，差异无统计学意义(P>0.05，表4)。

讨 论

癌症患者往往合并有营养和生活质量的恶化，化疗为恶性肿瘤患者接受的一种治疗手段之一。中高致吐风险化疗常见的不良反应为CINV，频繁的恶心、呕吐会导致患者营养失衡、脱水、电解质紊乱等情况发生，会使得患者对化疗产生一种恐惧心理，影响患者的生活质量，从而降低患者对化疗的依从性，甚至造成化疗中断影响治疗效果。恶性肿瘤患者血栓性疾病多发，可能与恶性肿瘤发生、发展机制、化疗、中心静脉导管有关[8]。甲地孕酮最严重的不良反应为长期使用致血栓性疾病发生。根据恶性肿瘤血栓性疾病发生概率，笔者选取结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等临床常见恶性肿瘤为研究对象，化疗同时予以甲地孕酮干预，观察甲地孕酮对化疗镇吐作用和甲地孕酮短期使用对化疗患者的凝血功能影响。

根据中高致吐风险化疗方案分类，XELOX方案为中度致吐风险化疗方案，使用含顺铂和卡铂(AUC ≥4)为高致吐风险方案。当前我国相关指南均建议中度致吐风险方案仍然建议使用5-HT3受体拮抗剂和地塞米松组成的两联镇吐方案，对高致吐方案化疗方案采用NK-1受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂和地塞米松组成的三联方案。CINV分为急性CINV和延迟性CINV，目前大多数研究者认为急性CINV通常发生于化疗后24h内，延迟性CINV一般发生于化疗后24～48h，有时可以持续5～7天。常规使用5-HT阻滞剂对急性CINV疗效尚可，但是对延迟性CINV作用不佳[9]。近年来，NK-1受体拮抗剂的出现改善了延迟性CINV的预防[10]。但多项研究表明，NK-1受体拮抗剂+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松三联镇吐方案效果仍有部分延迟性CINV未达预期[11,12]。本研究中对照组急性CINV发生率为55.0%，观察组急性CINV发生率为20.0%，两组急性CINV发生率比较，差异有统计学意义(χ2=10.453，P<0.05)，大多数发生程度很低；对照组延迟性CINV发生率为42.5%，观察组延迟性CINV发生率为15.0%，两组发生率比较差异有统计学意义(χ2=7.384，P<0.05)，Ⅳ度延迟性CINV没有发生。甲地孕酮对急性和延迟性CINV均有明显疗效，此结果与国内其他研究结果相符[13]。甲地孕酮对延迟性CINV有良好镇吐作用是上述三联方案的补充方案。但是甲地孕酮减少化疗致呕吐发生分子机制仍不明确，需要后续的实验室数据支持。

本研究结果示甲地孕酮可以明显改善恶性肿瘤化疗患者的生活质量。观察组患者总体生活质量，躯体功能、角色功能、情感功能、社会功能方面评分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。认知功能两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。可能的原因是甲地孕酮减少了CINV发生率和程度，故对躯体功能、角色功能、情感功能、社会功能评分提升显著，但是CINV减少对认知功能影响不大。

本研究结果示两组化疗后PT、APTT、TT、FIB、D-二聚体、PLT指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。化疗期间短期服用甲地孕酮对晚期恶性肿瘤化疗后PT、APTT、TT、FIB、D-二聚体、PLT均无影响。入组80例患者中有1例并发下肢深静脉血栓，该病例发生在对照组中且疾病进展，该患者化疗后D-二聚体较前明显升高。恶性肿瘤患者本身为一种高凝状态，一旦肿瘤进展，伴随着血凝功能异常，发生血栓性疾病可能性增高。Ordu等[14]研究显示，在化疗过程中使用甲地孕酮有血栓高发现象，进一步分析造成血栓高发的影响因素可能与恶性肿瘤类型和肿瘤进展后血凝指标异常有关，而与甲地孕酮的使用无关。

综上所述，中高致吐方案化疗给予甲地孕酮可以显著减少CINV，提高化疗后生活质量，甲地孕酮化疗期间使用对血凝功能无显著影响。