血液灌流联合二巯基丙磺酸钠、大剂量维生素B6治疗轻中度急性砷化氢中毒心血管损害的临床研究

梁博文，何智林，王海清，邓成林，唐新华

砷化氢是一种无色、剧毒气体，在半导体工业、有机砷化合物等领域有广泛应用，其急性中毒事件屡见不鲜[1]。急性砷化氢中毒可导致急性血管内溶血及多种脏器功能受累，其中心血管损害较为常见，有回顾性分析研究显示，82.76%急性砷化氢中毒者可出现心电图异常，中毒者血清心肌酶、胆红素等均明显高于健康人群[2]。当前砷化氢中毒处理原则以脱离现场环境、驱砷治疗、控制溶血反应、保护重要脏器功能为主[3]。二巯基丙磺酸钠作为一种巯基络合物，是目前驱砷治疗常用的解毒剂[4]。维生素B6(VitB6)是参与机体多种代谢的重要辅酶，其缺乏与多种炎症相关疾病关系密切，且VitB6有一定抗氧化、抗炎效应，因此，VitB6常用于多种炎性相关疾病及中毒事件辅助治疗[5]。血液灌流作为一种血液净化技术，可有效清除血液中分子量大、蛋白质结合率高的毒性物质，在急性中毒抢救治疗中被广泛应用[6]，不过目前关于血液灌流在轻中度急性砷化氢中毒所致心血管损害病人中的应用报道并不多见。本研究通过回顾性分析，旨在探究血液灌流联合二巯基丙磺酸钠+大剂量VitB6对轻中度急性砷化氢中毒心血管损害病人心肌损伤的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2005年1月—2020年10月我院收治的58例急性砷化氢中毒病人的临床资料。纳入标准：符合GBZ 44—2016《职业性急性砷化氢中毒诊断标准》[7]中急性砷化氢中毒诊断标准，即短期内较高浓度砷化氢气体职业接触史，尿砷水平明显升高，出现以急性血管内溶血为主的症状、体征；中毒分级为轻中度；有不同程度心血管损害症状或体征；吸入砷化氢至入院时间<24 h；未出现急性重度溶血性贫血、重度中毒性肾病或肝病或多器官功能障碍；符合血液净化疗法指证[包括以下任何一项：①全身皮肤明显黄染或呈紫黑色、古铜色；②入院12 h内尿量<0.5 mL/(kg·h)，③血肌酐>40 mg/L(3 536 μmol/L)或48 h内较基线水平升高2～3倍]；临床资料完整。排除标准：因细菌或病毒感染、结缔组织病、药物、肿瘤侵犯心肌以及其他因素中毒等所致溶血或心肌损伤；合并冠心病、高血压、心肌梗死等心血管疾病；肝肾功能不全；精神、认知异常；治疗依从性差。根据治疗方案不同将58例病人分为观察组(32例)和对照组(26例)。两组病人性别、年龄、体质指数(BMI)、吸入砷化氢至入院时间及中毒程度比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。本研究符合赫尔辛基宣言，获得医院伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 基础治疗 病人入院后，均脱去污染衣物、清洗皮肤，以避免砷化氢继续吸收；早期予以足量地塞米松(10～20 mg/d)配合低分子右旋糖酐、维生素C和维生素E控制溶血反应；予以还原型谷胱甘肽(2.4～3.6 g/d)进行保肝治疗；予以5%碳酸氢钠(250 mL/d)碱化尿液(维持尿液pH 7.0～8.0)，呋塞米(20～40 mg/d)、山莨菪碱(20 mg/d)利尿、改善肾脏微循环；予以辅酶Q10(30 mg/d)营养心肌；同时进行能量支持、维持水电解质酸碱平衡等对症支持治疗。

1.2.2 对照组 在基础治疗之上入院初期即予以大剂量VitB6[河南辅仁怀庆堂制药有限公司生产，国药准字H41024242，规格：2 mL(100 mg)]治疗，首次剂量为VitB61 g加入40 mL 50%葡萄糖溶液静脉输注，之后VitB61 g加入100 mL生理盐水静脉输注，每日2次，持续7 d。病人肾功能恢复期，予以二巯基丙磺酸钠[北京紫竹药业有限公司生产，国药准字H11022374，规格2 mL(0.125 g)]每次250 mg，第1天每6 h肌肉注射1次，第2天每8 h肌肉注射1次，后改为每日2次，持续用药7～10 d，连续3 d检查尿砷正常时，停止用药；用药期间密切监测病人肝肾功能，发现肝肾功能损害加重时，暂停用药。

1.2.3 观察组 在对照组治疗基础上联合血液灌流治疗。采用MHC-Ⅰ型血液灌流器，管路连接后，采用5%葡萄糖溶液500 mL预冲，再以3 000 mL生理盐水(含1 000 mg肝素)再次预冲，速率50～100 mL/min；病人行双腔股静脉置换，将动脉、静脉与血液灌流器通路连接，维持血泵流速200 mL/min，单次上机时间2 h，共治疗2次或3次，间隔时间6～8 h。

1.3 观察指标

1.3.1 实验室指标 于治疗前、治疗1 d、治疗3 d、治疗7 d、治疗10 d时采集病人尿标本或血标本，送检验科检查，检验均由同一组检验科医师完成。①尿砷检测，采用高效液相色谱-氰化物发生-原子荧光法，取2 mL尿液标本稀释到8 mL，经0.45 μm水系滤膜，再加入1∶1盐酸1 mL以及硫脲抗坏血酸溶液后测定；②溶血指标，收集外周静脉血标本5 mL，一份分离血清后采用雅培AEROSET全自动生化分析仪及配套试剂盒检测血红蛋白(Hb)、血清总胆红素(TBIL)水平，Hb采用双抗体一步夹心法检测，TBIL采用钒酸微板法；一份采用Sysmex XE-2100血液细胞分析仪检测网织红细胞(Ret)水平；③心肌酶：采用雅培AEROSET全自动生化分析仪及配套试剂盒检测血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)水平，均采用酶联免疫吸附法。以上检测均严格按试剂盒操作。

1.3.2 症状及临床指标 记录病人典型症状缓解时间、临床指标恢复正常时间，主要包括胸闷/心悸、头痛/乏力、血红蛋白尿、心电图、心肌酶指标。

1.3.3 转归及不良反应 记录病人临床转归及治疗期间不良反应。

2 结 果

2.1 两组不同治疗时间尿砷水平比较 治疗前，两组尿砷水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1 d、3 d、7 d、10 d时，两组尿砷水平均较治疗前明显下降(P<0.05)，且观察组同时间尿砷水平低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组不同治疗时间尿砷水平比较(±s) 单位：mg/L

2.2 两组不同治疗时间溶血指标比较 治疗前，两组Hb、TBIL、Ret水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗1 d、3 d、7 d、10 d时，两组Hb呈先降低后升高趋势，TBIL、Ret呈逐步降低趋势，且观察组同时间Hb、TBIL均明显低于对照组(P<0.05)，两组治疗1d、3 d、7 d、10 d时Ret水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表3、表4。

表3 两组不同治疗时间溶血指标比较(±s)

表4 两组不同治疗时间溶血指标的重复测量方差分析结果

2.3 两组不同治疗时间心肌酶指标比较 治疗前，两组AST、CK、LDH水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后1 d、3 d、7 d、10 d时，两组AST、CK、LDH均呈逐渐降低趋势，且观察组同时间AST、CK、LDH水平均明显低于对照组(P<0.05)。详见表5、表6。

表5 两组不同治疗时间心肌酶指标比较(±s) 单位：U/L

表6 两组不同治疗时间心肌酶指标的重复测量方差分析结果

2.4 两组典型症状缓解或临床指标恢复正常时间比较 观察组胸闷/心悸、头痛/乏力症状缓解时间及血红蛋白尿、心电图、心肌酶恢复正常时间均明显短于对照组(P<0.05)。详见表7。

表7 两组典型症状缓解或临床指标恢复正常时间比较(±s) 单位：d

2.5 临床转归及不良反应 两组病人均治愈出院，无死亡病例，病人治疗期间未发现肝肾功能进一步损害。对照组7例病人出现以恶心呕吐、乏力、食欲减退、肌肉酸痛为主的不良反应，考虑与二巯基丙磺酸钠毒副作用有关，但均较轻微，无需特殊处理，能坚持驱砷治疗，后期症状可自行缓解；观察组5例出现与二巯基丙磺酸钠相关毒副作用，但未出现因血液灌流导致的出血、过敏反应等严重不良反应。

3 讨 论

心血管损伤是急性砷化氢中毒后常见症状，其发生涉及多个病理环节，一方面，心肌细胞为砷毒作用敏感靶细胞，砷化氢中毒可通过影响心肌细胞正常代谢，诱导其凋亡、坏死；另一方面，中毒后可导致机体溶血反应，引起心肌乳头肌、间质部分等出血，心肌纤维发生断裂，出现炎性、灶性水肿等病理变化；此外，砷化氢中毒后可通过诱导氧化还原酶活性升高损害血管内皮功能，通过介导内质网应激反应，参与炎症、内皮活化和细胞增殖，这些均与心血管损害关联密切[8-9]。目前关于急性砷化氢中毒后心血管损害并无特效手段，一般在控制溶血反应基础上，以保护心肌细胞、纠正心律失常及水电解质紊乱等对症支持治疗为主，积极探索有效的处理方案仍是临床关注重点。

二巯基丙磺酸钠是当前国内外砷、汞以及多种重金属重度的首选解毒剂，其主要解毒机制在于与毒性金属离子发生络合反应，竞争性解除金属毒物对组织细胞巯基酶抑制效应，同时增加毒性金属排泄，故能发挥解毒作用[10]。不过二巯基丙磺酸钠有一定肾毒性，考虑到砷化氢中毒本身也可造成一定肾功能损害，本研究病人均在肾功能恢复期应用，同时密切监测肝肾功能变化，病人并未出现脏器功能进一步损害。大剂量VitB6在多种急性中毒中有解毒效应，一方面，VitB6是机体多种与代谢有关的辅酶重要组成部分，对维持机体正常代谢十分重要；另一方面，VitB6具有抗炎、抗氧化应激、利尿等多种作用，对缓解毒性损伤大有裨益，而且VitB6大剂量应用毒性作用小，因此，大剂量VitB6在解毒治疗中具有重要应用价值[11]。考虑到急性砷化氢中毒后，病人存在一定循环、代谢障碍及氧化应激、炎症反应、自由基损伤等，且并无证据显示VitB6与病人涉及的相关药物治疗有拮抗效应，应用大剂量VitB6解毒治疗以保障组织供能供氧、维护重要脏器功能、减轻炎性及自由基损伤具有可行性。本研究结果显示，对照组采用二巯基丙磺酸钠+大剂量VitB6治疗后，病人尿砷、溶血指标、心肌酶指标及临床症状均得到不同程度改善或缓解，提示在常规治疗基础上，采用二巯基丙磺酸钠+大剂量VitB6治疗轻中度急性砷化氢中毒心血管损伤病人可作为一种可行方案。

血液灌流是近些年发展较为迅速的血液净化技术，主要通过吸附作用清除机体毒性物质，达到血液净化目的，在多种急性中毒事件及疾病领域治疗中有重要应用[12]。不过可能受病例因素限制，目前关于血液灌流在急性砷化氢中毒心血管损害病人中临床报道并不多。本研究选用的MHC-Ⅰ型血液灌流器苯乙烯-二乙烯苯大孔吸附树脂为吸附剂，具有多孔、表面积大、吸附容量大、血液相容性好、物理化学稳定性好等特点，可快速吸附血液中与血红蛋白或巯基结合形成的砷化物，及时终止毒性物质继续损害机体，从而缓解中毒症状[13]。本研究结果显示，治疗1 d、3 d、7 d、10 d时观察组尿砷水平均明显低于对照组，提示联合血液灌流对砷的清除能力明显高于病人肾脏自身清除能力。急性血管内溶血是急性砷化氢中毒的诊断起点，其作用机制可能与砷化氢吸入后形成砷-血红蛋白复合物所致溶血或砷与巯基结合后所致红细胞膜钠钾泵功能损害有关，病人可表现出外周Hb下降、TBIL升高、Ret计数增加[14]。本研究结果显示，治疗1 d、3 d、7 d、10 d时观察组同时间Hb、TBIL均明显低于对照组，提示联合血液灌流有助于减轻病人溶血反应。心肌损伤后心肌酶大量释放入血，检测其水平可反映心肌损伤程度。AST、CK、LDH均是常见心肌损伤标志物，本研究显示，观察组治疗1 d、3 d、7 d、10 d时AST、CK、LDH水平均明显低于对照组，提示联合血液灌流有助于更好地缓解病人心肌损伤，可能因为血液灌流能及时清除血液中砷化物及炎症介质，继而减轻心肌毒性损伤。此外，本研究观察组胸闷/心悸、头痛/乏力症状缓解时间及血红蛋白尿、心电图、心肌酶恢复正常时间均明显短于对照组，说明联合血液灌流治疗更利于病人早期恢复。

综上所述，在无血液灌流治疗条件时，二巯基丙磺酸钠联合大剂量VitB6治疗轻中度急性砷化氢中毒心血管损伤病人可作为一种可行方案，而联合血液灌流治疗对病人砷快速清除、减轻溶血及心肌损伤、促进症状及临床指标早期恢复有积极意义。