美金刚联合多奈哌齐治疗老年中重度阿尔茨海默病患者的临床疗效

钟凤元，王璐，赖慧国

（赣州市第三人民医院老年科，江西 赣州 341000）

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年痴呆中最常见的类型之一，起病隐匿且呈进行性发展，是神经系统退行性疾病。临床上以进行性记忆减退、语言功能障碍、认知功能障碍等生活活动能力降低的痴呆表现为特征，目前病因尚未明确。AD发病率高、危害大，已成为全球首要关注的慢性疾病[1]。AD 早期阶段，临床多用胆碱酯酶抑制剂（cholinesterase inhibitor，ChEI）治疗，多奈哌齐为第二代特异可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）抑制剂，能有效抑制AChE活性，减缓突触间隙乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）的分解速度，增加ACh的含量，改善AD患者的认知功能。对中、重度AD 患者，联合用药比单一服用ChEI 临床疗效更显著[2]。美金刚是一种兴奋性氨基酸受体抑制剂，可有效减轻因谷氨酸水平异常升高引起的脑神经细胞损伤[3]。但多奈哌齐和美金刚单用治疗中、重度AD 时，对改善认知功能方面效果均不显著。基于此，本研究旨在探讨多奈哌齐联合美金刚治疗中、重AD患者的临床疗效，以期为中、重AD患者的治疗方案提供有效循证证据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018 年12 月至2019 年12 月本院收治的88例AD患者作为研究对象，其中男56例，女32 例；年龄70～88 岁，平均（79.19±8.41）岁；病程3～8年，平均（5.96±2.84）年；文化程度：初中以下61 例，初中及以上27 例。采用掷硬币法分为观察组和对照组，各44 例。观察组男29 例，女15 例；年龄71～88 岁，平均（79.21±8.43）岁；病程4～8 年，平均（6.12±2.04）年；文化程度：初中以下29例，初中及以上15例。对照组男27例，女17例；年龄70～87岁，平均（78.62±8.35）岁；病程3～8 年，平均（5.61±1.89）年；文化程度：初中以下32 例，初中及以上12例。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经本院伦理委员会审核批准。纳入标准：均符合《2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南（二）：阿尔茨海默病诊治指南》[4]中、重度AD相关诊断标准；简易智力状态检查（mini-mental state examimation，MMSE）量表评分≤15 分；患者及家属均对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：其他疾病导致的痴呆患者；对多奈哌齐或美金刚药物过敏患者；严重器质性病变患者；近期服用过其他治疗AD药物患者。

1.2 方法 对照组给予单一多奈哌齐[卫材（中国）药业有限公司，国药准字H20050978，规格：5 mg×7片]，口服治疗，初始用量每次5 mg，每天1次，睡前服用；治疗1个月后，根据病程进展可调整服药剂量至每次10 mg，每天1次。观察组在对照组基础上联合美金刚（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20203319，规格：10 mg×60片/瓶）口服治疗，第1周剂量为每天5 mg，晨服，第2 周每天10 mg，每次5 mg，每天2次，第3 周每天15 mg（早上10 mg，下午5 mg），第4周每次10 mg，每天2次。两组均连续服药6个月，治疗过程中，禁止服用其他AD治疗药物或使用其他治疗手段，并根据患者实际病情酌情增减药物剂量。

1.3 观察指标

1.3.1 病情改善指标 于治疗前后，采用MMSE量表评估患者的病情程度，满分30 分，评分越高表明患者病情越轻。

1.3.2 自主生活能力指标 于治疗前后，采用日常生活能力（activity of daily living，ADL）量表评估患者的自主生活能力，满分为100 分。评分越高表明患者自主生活能力越强。

1.3.3 痴呆精神行为症状 于治疗前后，采用神经精神科问卷（neuropsychiatric inventory，NPI）评价患者痴呆精神行为症状（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD），其中患者评估分级评分为0～144 分，护理人员苦恼分级评分为0～60分。评分越低表明患者BPSD越轻。

1.3.4 认知能力 于治疗前后，采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment scale，Mo-CA）评估患者的认知能力，满分30分。评分越高表明患者认知能力越好。

1.3.5 血清氧化应激及血管内皮功能指标 于治疗前后，采集患者清晨空腹静脉血6 ml，离心分离，取血清于-30 ℃冰箱中密封保存，待检。采用Aβ试剂盒检测β 淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）水平；采用酶联免疫吸附法检测超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malonic dialdehyde，MDA）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，试剂盒均购自上海康朗生物科技有限公司；采用硝酸还原酶法检测一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司；以上检测均严格遵守试剂盒说明书进行操作。

1.3.6 不良反应 比较两组不良反应发生情况，包括失眠、恶心、心慌、头晕等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布且方差齐的计量资料以“±s”表示，组间比较采用两样本独立t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后MMSE评分比较 治疗前，两组MMSE评分比较差异无统计学意义；治疗6个月后，两组MMSE评分均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后MMSE评分比较（±s，分）Table 1 Comparison of MMSE scores between the two groups before and after treatment(±s,scores)

表1 两组治疗前后MMSE评分比较（±s，分）Table 1 Comparison of MMSE scores between the two groups before and after treatment(±s,scores)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

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2.2 两组治疗前后ADL、NPI、MoCA评分比较 治疗前，两组ADL、MoCA、NPI评分比较差异无统计学意义；治疗6个月后，两组ADL、MoCA评分均高于治疗前，NPI评分低于治疗前，且观察组ADL、MoCA评分均高于对照组，NPI评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后ADL、NPI、MoCA评分情况比较（±s，分）Table 2 Comparison on the scores of ADL,NPI,MoCA between the two groups before and after treatment(±s,scores)

表2 两组治疗前后ADL、NPI、MoCA评分情况比较（±s，分）Table 2 Comparison on the scores of ADL,NPI,MoCA between the two groups before and after treatment(±s,scores)

注：ADL，日常生活能力量表；NPI，神经精神科问卷；MoCA，蒙特利尔认知评估量表。与本组治疗前比较，aP＜0.05

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2.3 两组治疗前后氧化应激指标比较 治疗前，两组SOD、MDA、Aβ 水平比较差异无统计学意义；治疗6 个月后，两组MDA、Aβ 水平均低于治疗前，SOD水平高于治疗前，且观察组MDA、Aβ水平均低于对照组，SOD 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后氧化应激指标比较（±s）Table 3 Comparison of oxidative stress indexes between the two groups before and after treatment(±s)

表3 两组治疗前后氧化应激指标比较（±s）Table 3 Comparison of oxidative stress indexes between the two groups before and after treatment(±s)

注：SOD，超氧化物歧化酶；MDA，丙二醛；Aβ，β淀粉样蛋白。与本组治疗前比较，aP＜0.05

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2.4 两组治疗前后血管内皮功能指标比较 治疗前，两组VEGF、NO水平比较差异无统计学意义；治疗6个月后，两组VEGF、NO水平均高于治疗前，且观察组高于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后血管内皮功能指标比较（±s，ng/L）Table 4 Comparison of vascular endothelial function indexes betweenthe two groups before and after treatment(±s,ng/L)

表4 两组治疗前后血管内皮功能指标比较（±s，ng/L）Table 4 Comparison of vascular endothelial function indexes betweenthe two groups before and after treatment(±s,ng/L)

注：VEGF，血管内皮生长因子；NO，一氧化氮。与本组治疗前比较，aP＜0.05

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2.5 两组不良反应发生情况比较 观察组治疗后出现失眠1 例，恶心2 例，心慌1 例，头晕1 例，不良反应总发生率为11.36%（5/44）；对照组治疗后出现失眠1例，恶心2例，心慌1例，不良反应总发生率为9.09%（4/44/），两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。

3 讨论

目前，研究认为AD的发病机制是氧化应激、血管内皮功能障碍等引起神经损伤，最终导致记忆障碍、执行力下降、行为改变等认知功能障碍[5]。本研究结果显示，治疗6 个月后，观察组MMSE、ADL、MoCA评分均高于对照组，NPI评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示美金刚联用多奈哌齐治疗AD，能有效修复AD 患者神经功能损伤，提高患者的日常生活能力、认知功能、记忆能力，改善痴呆精神症状。多奈哌齐能有效抑制人体大脑内AchE 的高度选择性和可逆性，减轻因胆碱能传递受损导致的神经元变性，从而达到提高患者认知功能的目的[6]。美金刚具有低中亲和力、强电压依赖性及非竞争性等优势，可通过阻断过度开放的受体，有效调节兴奋性递质，延缓神经系统退化过程[7]。

有文献[8-9]报道，AD 发病后导致的缺血性再灌注损伤，会导致氧化应激反应异常，这对临床诊断和治疗具有重要意义。本研究结果显示，治疗6 个月后，观察组MDA、Aβ 水平均低于对照组，SOD 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），表明美金刚联合多奈哌齐可抑制MDA、Aβ等自由基损伤，激活SOD等抗脂质过氧化反应。NO是血管内皮细胞合成的一种重要舒血管物质，能维持血管正常张力，抗血小板聚集，防止血栓形成[10]。有研究[11]报道，VEGF不仅具有促血管生成、修复作用，还具有神经保护、再生及营养作用。本研究结果显示，观察组VEGF和NO水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），表明联合用药能通过改善体内微循环系统，促进周围微血管结构清除Aβ，提高血清中NO、VEGF水平，促进血管生成，改善机体血液循环，降低脑组织氧化应激水平，改善患者认知功能。

综上所述，与多奈哌齐单一用药比较，多奈哌齐联合美金刚治疗中、重度AD 患者具有更好的临床疗效，有助于修复患者神经系统功能，改善患者的病情及认知能力，提高患者的自主生活能力，且安全性较高，值得临床推广应用。