血脂、凝血功能及总胆红素与高血压合并脑白质病变的相关性分析

周月　方锐　刘迅　谢乐　王玮　童骄　易亚乔　罗运花　伍大华　张堃　葛金文　彭骅

〔摘要〕 目的 探讨血脂、凝血功能、总胆红素与高血压（hypertension， HT）合并脑白质病变（white matter lesions， WML）程度的相关性。方法 纳入2020年7月至2021年12月在湖南中医药大学第一附属医院、湖南省中医药研究院附属医院、常德市第一中医医院筛检的273例HT合并WML患者，根据核磁结果与Fazekas量表评分将WML程度分為轻、中、重度，采集患者人口学资料，检测血压、血脂、凝血功能、总胆红素;通过单因素方差分析、非参数检验比较不同分级WML患者血脂、凝血功能、总胆红素间的差异，Logistic回归分析二者之间的相关性。结果 HT合并轻度WML患者的年龄显著低于合并中、重度WML患者（P<0.05）;文化程度和饮酒影响HT合并WML的分级（P<0.01）。HT合并轻度WML患者的凝血酶原时间（prothrombin time， PT）显著低于HT合并重度WML患者，而活化部分凝血活酶时间（activated partial thrombin time， APTT）显著高于HT合并中、重度者（P<0.05），3组间其余检测指标无统计学差异。二分类Logistic回归分析表明，年龄、APTT、文化程度与HT合并WML的严重程度存在相关性。结论 年龄、APTT、文化程度可能是HT合并WML严重程度的独立危险因素，监测凝血功能相关指标可以作为初筛或诊断HT合并WML病情的辅助手段之一。

〔关键词〕 高血压;脑白质病变;血脂;凝血;总胆红素

〔中图分类号〕R256       〔文献标志码〕A        〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.05.017

Correlation analysis of blood lipid， coagulation function and total bilirubin with

hypertension combined with white matter lesions

ZHOU Yue FANG Rui LIU Xun XIE Le WANG Wei TONG Jiao YI Yaqiao LUO Yunhua WU Dahua ZHANG Kun GE Jinwen PENG Hua

（1. College of Integrated Chinese and Western Medicine， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. Hunan Academy of Chinese Medicine Affiliated Hospital， Changsha， Hunan 410006， China; 3. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China; 4. The First Chinese Medicine Hospital of Changde， Changde， Hunan 415000， China; 5. Hunan Academy of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410006， China; 6. Changsha Health Vocational College， Changsha， Hunan 410100， China）

〔Abstract〕 Objective To investigate the relationship between blood lipid， coagulation function， total bilirubin and the degree of hypertension （HT） combined with white matter lesions （WML）. Methods 273 patients with HT combined with WML who were screened in The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Hunan Academy of Chinese Medicine Affiliated Hospital and The First Chinese Medicine Hospital of Changde from July 2020 to December 2021. According to MRI imaging results and Fazekas scale score， WML was divided into mild， moderate and severe WML. Demographic data of patients were collected to detect blood pressure， blood lipids， coagulation function and total bilirubin. The differences of blood lipid， coagulation function and total bilirubin in patients with different grades of VML were compared by one-way ANOVA and non-parametric test， and the correlation between them was analyzed by Logistic regression analysis. Results The age of patients with HT complicated with mild WML was significantly lower than that of patients with moderate or severe WML （P<0.05）; education level and alcohol consumption influence the classification of HT combined with WML （P<0.01）. Prothrombin time （PT） in patients with HT combined with mild WML was significantly lower than that in patients with HT combined with severe WML， while activated partial thrombin time （APTT） was significantly higher than that in patients with HT combined with moderate or severe WML （P<0.05）， other laboratory tests showed no statistical difference among the three groups. Binary Logistic regression analysis showed that age， APTT and education level were correlated with the severity of HT combined with WML. Conclusion Age， APTT and education level may be independent risk factors for the severity of HT combined with WML， and monitoring indicators related to coagulation function may be one of the supplementary means to screen and diagnose the disease of HT combined with WML.

〔Keywords〕 hypertension; white matter lesions; blood lipid; blood coagulation; total bilirubin

高血压脑小血管病（hypertensive cerebral small vessel disease， HT-CSVD）是因高血压（hypertension， HT）损伤脑微小动脉、微小静脉及毛细血管所导致的临床、病理与影像综合改变的疾病[1]，临床表现以认知障碍、步态异常、睡眠异常等为主[2-3]。随着HT患病率的逐年升高[4]，HT-CSVD的发生率可能也随之增加。当前，HT-CSVD以HT病史和CSVD的腔隙性梗死（lacunar infarction， LI）、脑白质病变（cerebral white matter lesion， WML）、扩张的周围血管间隙（dilated virchow-robin spaces， dVRS）及脑微出血（cerebral-microbleed， CMB）等影像学特征为定性诊断标准[5-6]。作为HT-CSVD影像学亚型之一的WML，与老年人步态不稳有关[7]，并影响HT-CSVD的预后。近些年，关于HT合并WML相关靶器官损害指标的特征性研究的临床样本量较少，并且血液指标与HT合并WML的相关性研究并不多见。不同病变分级的WML是否与血脂、低胆红素存在明确的相关性，目前尚存争议[7]。因此，本研究主要探讨血脂、凝血功能四项、总胆红素水平与HT合并WML的关系，从血液相关指标初步判断HT患者发生WML甚至CSVD的可能性或严重程度，提高WML甚至CSVD的早期筛查率，为临床防治WML或CSVD提供诊疗策略。

1 资料与方法

1.1  研究对象

2020年7月至2021年12月在湖南中医药大学第一附属医院、湖南省中医药研究院附属医院、常德市第一中医医院筛检的HT合并WML患者。

1.2  诊断标准

1.2.1  HT诊断标准  根据《中国高血压防治指南（2018年修订版）》[8]，在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量诊室血压，收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg;或既往经专科医生诊断为HT，目前正在使用降压药物者。

1.2.2  WML诊断标准  所有患者行磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）+磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging， SWI）+弥散加权成像（diffusion weighted imaging， DWI）检查，参考《中国脑小血管病诊治共识》与国际血管改变神经影像标准报告小组（STRIVE）关于CSVD中WML的影像诊断标准[5-6]，WML影像学特征如下：脑白质异常信号，范围大小不等，T1呈等或低信号，T2或T2 FLAIR呈高信号，其内无空腔，如图1。WML的严重程度以Fazekas量表的评分为依据，且该量表将脑室旁和深部白质病变分别进行评分，详见表1。并将脑室旁高信号和深部白质信号的评分相加，1～2分为轻度，3～4分为中度，5～6分为重度。

1.3  纳入标准

（1）年龄在40～75岁;（2）符合HT和WML的诊断标准;（3）自愿参加试验且签署知情同意书;（4）性别、病程不受限制。

1.4  排除标准

（1）心肌梗死、心力衰竭、严重心律失常、脑出血等心血管和脑大血管疾病者;（2）合并有严重肝、肾、消化系统或造血系统等疾病者;（3）患有精神疾病或意识模糊不清者;（4）服用降压药，血压无法控制者[收缩压≥180 mmHg和（或）舒张压≥110 mmHg];（5）患有糖尿病，但血糖控制不良者;（6）未配合进行颅脑MRI检查;（7）其他非血管源性疾病导致的WML，如多发性硬化、白质营养不良等。

1.5  伦理审查与质控

本项目已于2020年4～5月分别通过了湖南中医药大学第一附属医院和湖南省中医药研究院附属医院伦理委员会伦理审查（审查批件号分别为HN-LL-KY-2020-004-01与〔202005〕14号），所有患者均签署知情同意书。

为了保证不同中心采集参数的一致性，本研究启动前，由神经内科、影像学专家根据最新指南制定了统一的影像学指标评判标准，并对各分中心影像学医师进行了规范化培训。

1.6  血脂、凝血功能、胆红素值检测

患者需要在清晨空腹抽取外周静脉血3～5 mL，离心分离血清或血浆，其中总胆固醇（total cholesterol， TC）、甘油三脂（triglyceride， TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDL-C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol， LDL-C）采用酶法检测，总胆红素（total bilirubin， TBIL）采用重氮法检测，全自动血凝分析仪检测凝血酶原时间（prothrombin time， PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time， APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen， FIB）、凝血酶时间（thrombin time， TT）。以上指标均由3家临床中心的检验科负责检测和出具相应检查结果。

1.7  统计学方法

对原始调查问卷资料双人双机录入Epi data数据库，以Microsoft Excel 2019导出相关分析资料，采用SPSS 25.0进行统计学分析，计量资料用“x±s”表示，计数资料采用频数及百分比描述。计量资料符合正态性检验者，采用多样本单因素方差分析（one-way ANOVA）;不符合正态性，则采用非参数检验（Kruskal-Wallis检验）。计数资料采用多样本Kruskal-Wallis检验。一般资料、血脂、凝血功能、总胆红素中有统计学差异的指标与HT合并WML的关系采用二分类Logistic多元回归分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1  一般资料

共初筛292例HT患者，剔除19例临床资料不完整者后，最终纳入273例患者。其中HT合并轻度WML患者共195例，合并中度WML共51例，合并重度WML共27例，最终3组的基线资料结果表明，HT合并不同分级WML的年龄存在差异（P=0.005<0.01），差别主要是HT合并轻度WML与HT合并中、重度WML （P=0.047<0.05;P=0.038<0.05）。HT合并不同分级WML的饮酒史存在差异（P=0.000<0.01），差别主要是HT合并轻度WML与HT合并中、重度WML （P=0.000<0.01;P=0.000<0.01）。HT合并不同分级WML的文化程度存在差异（P=0.004<0.01），差别主要是HT合并轻度WML与HT合并中度WML（P=0.004<0.01）。3组间其余基线资料未见统计学差异（P>0.05）。详见表2。

2.2  HT合并不同分级WML与血压、血脂、凝血功能、胆红素的比较

HT合并轻度WML患者的PT显著低于HT合并重度WML患者（P=0.016<0.05），而APTT显著高于HT合并中、重度WML患者（P=0.018<0.05;P=0.011<0.05）。

3组间其余检测指标差异无统计学意义（P>0.05）。详见表3。

2.3  HT合并轻度WML与血压、凝血功能等的Logistic回归分析

以HT合并轻度WML （Y=1，是;Y=0，否）作为因变量，同时选择3组间具有统计学差异的年龄、文化程度（X=1，小学或文盲;X=2，初高中或中专;X=3，大专及以上）、饮酒史（X=0，无;X=1，有）、PT、APTT变量作为自变量纳入二分类Logistic多元回归模型中进行分析。结果显示，年龄的偏回归系数为-0.050，P=0.015<0.05;APTT的偏回归系数为0.099，P=0.000<0.01;文化程度（1）[初高中或中专相对于小学或文盲文凭]的P=0.000<0.01;文化程度（2）[大专及以上相对于小学或文盲文凭]的P=0.068>0.05。PT及饮酒等变量未进入回归方程。详见表4。

3 讨论

脑白质位于大脑灰质之下，在脊髓灰质的表层，几乎占据了大脑的一半，在脑内构成含有轴突束组成的神经纤维网络[9]，介导不同关键皮层运动区和认知区之间的基本连接。任何导致髓鞘纤维化学成分改变、损伤或缺血的过程都可以在T2加权MRI上表现为脑白质高信号，这也是目前诊断WML的重要手段和金标准。WML发病机制复杂，目前认为氧化应激、促炎/抑炎失衡、内皮结构破坏与功能紊乱、血脑屏障受损、β-淀粉样蛋白积累等在WML发病机制扮演重要角色[10-12]。

WML会导致白质纤维结构完整性受损，引起神经纤维环路受损，破坏神经元之间、皮质间信号传递障碍，进而产生执行或认知功能障碍[13-14]，因此，WML被认为是老年人记忆和认知障碍的潜在危险因素。同时，进一步研究发现轻微认知功能障碍患者脑内β-淀粉样蛋白的含量与WML评分呈正相关[10]，这亦说明WML影响老年人的认知功能，年龄影响WML的严重程度[15]。这与本研究发现HT合并中重度WML患者的年龄显著高于HT合并轻度WML者的结果基本一致。且Logistic回归分析结果亦显示，年龄可能是HT合并轻度WML的保护因素，即年龄越低，HT合并中重度WML的可能性愈小。因此，随着老龄化趋势的增加，及早地诊断WML对于临床预防和治疗、减缓病情进展具有重要的指导意义。

此外，本次研究亦发现HT合并重度WML患者相比HT合并轻度WML者，PT显著增高、FIB稍高、APTT则显著降低。这说明WML的分级与外源性和内源性凝血途径密切相关，中医亦强调从络脉荣气虚滞角度治疗CSVD相关疾病[16]。但进一步的Logistic回归分析结果表明，APTT延长可能是HT合并轻度WML的独立危险因素，即APTT值愈大，HT合并轻度WML的可能性愈大，但转为中重度WML可能性愈小。这可能是因为人体血管内皮细胞损伤为人体脑部微小血管病变首个发病环节，而内皮细胞损伤会导致人体血清凝血标志物水平如APTT发生改变，病变累积到一定程度会影响人体认知功能[17]。但由于APTT延长会导致内源性凝血途径障碍，机体可能出现出血现象，而不是转为中、重度的WML。

HT合并不同分级WML的发病与血清中血脂四项并无明确相关性，且血脂相关指标在轻度、中重度WML的发展趋势与目前的部分研究结论存在差异[7]。因为血清中高浓度的LDL-C经氧化修饰后形成的氧化LDL-C，能够损伤血管内皮细胞，是老年人WML的独立危险因素[18];且高胆固醇血症大鼠在白质区会出现轴索损伤、髓鞘脱失和胶质细胞异常激活的变化[19]。但也有研究表明，高水平的LDL-C可能是WML的保护因素[20]。本次研究結果亦显示，HT合并WML的严重程度与胆红素水平的相关性不明确，这与其他学者关于WML严重程度和胆红素的相关性研究结果基本一致[21]。但亦有研究显示，胆红素具有抗氧化剂功效，能拮抗内皮细胞氧化应激损伤，改善脑小血管的自我调节能力，修复受损的血脑屏障，降低活性氧水平和减轻WML病情，即胆红素水平的轻度升高对WML具有保护作用[22]，低胆红素水平则是WML的危险因素[23]，这与本次研究显示HT合并重度WML的胆红素水平最低的结果一致。因此，血脂与胆红素是否与HT合并WML分级存在相关性，目前仍不明晰。

CSVD在中医并无确切病名，根据症状和体征可以归属于“偏枯”“抑郁”等范畴。课题组前期研究发现痰、虚、风、火与瘀是HT-CSVD的主要发病因素与病理枢机，血液学相关指标与中医证型具有相关性[24]。本研究中HT合并轻度WML患者相较于其他2组，年龄偏低、BMI偏高、血脂相关值偏高，因此，证型可能以痰湿瘀等实证为主，痰则脉络气血阻滞，久则化瘀;HT合并中重度WML患者年龄偏高，多气血津液虚损，虚则脉络气血不行，进一步加重血瘀的征象。此外，文化程度作为HT合并WML的潜在危险因素，与脑主神明的中医理论密切相关，而脑主神明离不开心的指挥和调控[25]。因此，文化程度越高的HT患者，合并轻度WML的概率越低，即越容易合并中重度WML者。基于HT-CSVD的年龄、BMI等症状与血脂存在相关性，根据中医辨症论治的理论探讨痰、虚、瘀等证和化痰、活血化瘀、补气等治则治法在HT-CSVD中的诊疗作用[16]，对于中医药防治HT-CSVD具有重要意义。

CSVD属于全脑疾病，局部白质病变可影响其他区域的灰质，而减缓WML的进展可能有助于预防继发性脑萎缩和认知障碍[26]。年龄和APTT作为HT合并WML病情进展的独立危险因素，可以作为辅助手段帮助临床初筛与诊断。但本研究尚未深入分析深部脑白质、脑室旁高信号与相关血液指标的关系，且本次研究针对血脂、胆红素与HT合并WML病变程度的相关性尚不明确，与其他学者的研究存在部分争议。这需要我们今后增设更多临床研究中心、扩大样本量，进行大型前瞻性队列研究以阐明它们之间的相互关系。

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（本文編辑  苏  维）