含贝达喹啉方案治疗老年耐药肺结核患者的有效性及安全性

薛玉 张静 聂文娟

【Fundprogram】 National Natural Science Foundation of China (82100002); Tongzhou “Canal” Two Talents Project (YH2019-11)

世界卫生组织(WHO)[1]2020年发布的全球结核病报告数据显示，传统方案治疗耐多药结核病的全球平均治疗成功率仅为57%，治疗药物匮乏是造成治愈率低、疫情蔓延的重要原因之一。老年人因机体免疫功能下降，肺结核的患病风险加大，且其对抗结核药物的敏感性较差，已成为目前的主要传染源。贝达喹啉作为40余年来首个上市的新型抗结核药物，因其独特的作用机制，一经问世便得到了广泛的关注，在临床试验中表现出了良好的有效性和安全性[2-3]。多项研究均证实，贝达喹啉联合常规抗结核药物应用于耐药结核病的治疗，可显著提升患者的治疗成功率[4-5]。本研究回顾性分析了老年耐药肺结核患者应用含贝达喹啉新方案治疗24周后的疗效及安全性，尤其是其对患者心电图QTc间期的影响，旨在为贝达喹啉的安全使用提供临床经验和依据。

资料和方法

一、研究对象

收集2020年4月至2021年7月在首都医科大学附属北京胸科医院就诊且使用贝达喹啉的老年耐药肺结核患者20例，其中男13例，女7例。按照2021年WHO对于耐药肺结核最新的定义[6]进行分类，利福平耐药肺结核(RR-PTB)患者2例，耐多药肺结核(MDR-PTB，指同时对异烟肼、利福平耐药)患者6例，准广泛耐药肺结核(pre-XDR-PTB，指在MDR-PTB的基础上对任意1种氟喹诺酮类药物耐药)患者11例，广泛耐药肺结核(XDR-PTB，指在pre-XDR-PTB的基础上对贝达喹啉或/和利奈唑胺耐药)患者1例；合并糖尿病5例，具体见表1。

表1 20例患者的一般资料

二、纳入和排除标准

1.纳入标准：(1)有表型或者分子药物敏感性试验(简称“药敏试验”)诊断依据的耐药肺结核患者[7]，纳入方案为全口服长程化学治疗，且已完成强化期6个月治疗；(2)年龄≥65岁；(3)无明确严重心脏病史及心律失常；基线心电图QTc小于或等于450 ms。

2.排除标准：(1)有贝达喹啉过敏史；(2)有高风险的心脏病合并症史(如室性心律失常、近期心肌梗塞等)，出现过导致QTc间期延长的一种或多种风险因素；(3)近3个月参加其他未上市新药临床试验者。

三、治疗方案

1.背景方案：所有患者的治疗方案均由贝达喹啉联合背景抗结核药物(简称“背景方案”)[4,8]组成联合化疗方案。背景方案中至少包含3～4种经药敏试验证实对患者所感染的耐多药分离菌株敏感的抗结核药物，或在缺乏表型药敏试验结果时至少4种可能敏感的抗结核药物，可选择的药物有莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、环丝氨酸、氯法齐明、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、高剂量异烟肼、美罗培南、亚胺培南。按照WHO《耐药结核病治疗整合版指南》[9]及我国《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》[7]的相关原则，根据药敏试验结果及既往治疗史组成有效、全口服、长程治疗方案。

2．贝达喹啉用量和用法：剂量100 mg/片，服用起始剂量400 mg/次(4片)，口服，每日1次，用药2周；随后改为200 mg/次(2片)，每周3次，用药22周(每两次服药至少间隔48 h)，总疗程24周。累积剂量为100 mg×188片[6-7,10]。贝达喹啉用水送下并整片吞服，并与食物同服。

四、观察与评价指标

1.有效性：(1) 痰培养阴转率及阴转时间[4]：开始治疗前3个月内(基线)，治疗4、8、12、16、20、24周后进行痰培养；(2)病灶吸收情况：根据《耐药结核病化学治疗指南(2015)》[8]，对贝达喹啉治疗结束后的病灶吸收情况进行疗效判定，分别为显效 (病灶吸收>1/2或空洞闭合)、有效 (病灶吸收≤1/2，但存在明显吸收) 和无效 (病灶未吸收甚至播散或扩大)。

2．安全性：24周治疗期间监测患者心电图、血常规、肝肾功能、电解质、胃肠反应等情况。其中，重点监测患者心电图QTc。QTc延长定义为经重复心电图证实QTc≥450 ms或较基线延长≥60 ms；当发生QTc>500 ms或较基线延长≥60 ms时停用贝达喹啉。不良事件的分级标准参考《常见不良事件评价标准(CTCAE)5.0版》进行分级[11]。

结 果

一、 治疗情况

20例服用贝达喹啉的患者中有12例患者顺利完成贝达喹啉6个月疗程且无不良反应发生，12例患者的基本特征和治疗情况见表2。

表2 12例完成贝达喹啉治疗方案的老年耐药肺结核患者基本特征和治疗情况

二、 有效性分析

1. 痰菌阴转率：12例患者完成贝达喹啉治疗周期，对12例基线结核分枝杆菌培养阳性的患者进行痰培养阴转率分析，结果显示，24周治疗结束时12例均培养阴性。有3例患者于治疗后1个月即出现痰培养阴转，5例患者于治疗2个月痰培养阴转、2例患者于治疗4个月痰培养阴转、1例患者于治疗5个月痰培养阴转、1例患者于治疗6个月痰培养阴转。

2. 临床症状和胸部CT改善：12例完成24周治疗的患者咳嗽、咳痰、喘憋等症状均较服药前减轻。12例患者胸部CT扫描显示7例显效，5例有效；6例存在肺部空洞的患者中，5例空洞缩小或空洞数量减少，1例空洞闭合。

三、安全性分析

4例死亡患者中，3例均于服用贝达喹啉后1周内出现死亡，1例于服药2个月时死亡，血气分析提示呼吸衰竭，CT扫描提示肺部病变较前加重。8例患者出现不同程度的药物相关不良反应。1例患者服药4 d后因新发左前束支传导阻滞停药，按照CTCAE分级可评定为1级，患者心肌酶正常，无胸痛、胸闷喘憋等不适，无需处理。5例患者出现了QTc间期>450 ms，其中1例患者于服药3个月后QTc间期>500 ms，为贝达喹啉绝对停药指征，停用1周后复测QTc间期恢复正常，且此患者联合使用两种其他可能导致QTc延长的抗结核药物，即莫西沙星和氯法齐明；2例患者于服药1个月、2个月后出现QTc间期延长，分别为473 ms、490 ms，未诉不适，家属要求停药；2例患者于服药2个月、4个月后出现QTc间期延长，分别为479 ms、452 ms，坚持服用至强化期治疗结束，复查QTc并未达到500 ms。2例患者出现胃肠道反应，主要表现为胃胀、消化不良、恶心，评定为2级，其中1例合并肝功能损伤，肝酶、胆红素、碱性磷酸酶水平均未达到1级标准，给予加强保肝治疗，症状好转。

讨 论

贝达喹啉为二芳基喹啉类化合物，通过抑制结核分枝杆菌的复制和休眠结核分枝杆菌中必需的ATP合成酶[12-15]而使其能量耗竭，从而产生杀菌作用。研究表明，含贝达喹啉抗结核方案可明显降低耐药结核病患者的死亡率，且疗效明显优于不含贝达喹啉治疗方案，已被较多国家证明其安全性[2-4，5]。

因65岁以上老年人使用贝达喹啉的安全性和有效性数据有限，故同孕妇、哺乳期妇女、<6岁儿童均列为贝达喹啉说明书的相对禁忌证，在Ⅱb期临床试验[2-3]中，贝达喹啉组的纳入患者中位年龄为32(18，63)岁，含贝达喹啉方案组治疗MDR-PTB在痰结核分枝杆菌培养阴转率方面明显优于安慰剂对照组，培养阴转时间缩短。Gao等[4]对含贝达喹啉方案治疗的177例MDR-TB或RR-TB患者近期疗效和安全性的多中心研究结果显示，24周痰培养阴转率为85.3%，其中XDR-TB患者也达到了86.6%，对氟喹诺酮类药物耐药、肺部空洞是影响治疗成功的独立危险因素。本研究中患者均存在耐药程度较重或较多抗结核药物不耐受的情况，通过使用贝达喹啉组成有效方案， 其中12例基线结核分枝杆菌培养阳性的患者在24周治疗结束时均实现痰培养阴转且持续阴性，其中有3例患者于治疗后1个月即出现痰培养阴转，且没有患者因为贝达喹啉相关不良反应而中断随访。由此可见，贝达喹啉全新的作用机制及良好的临床疗效为耐药肺结核患者带来了新的希望，更因其稳定的治疗安全性为老年耐药肺结核患者的治疗提供了更好的药物选择机会。

贝达喹啉存在心脏毒性，可引起QTc间期延长。QTc间期延长时，左心室更容易受到早搏影响，有发生尖端扭转型室性心动过速进而导致心源性猝死的风险[12,16]。当出现QTc≥500 ms时要考虑停用贝达喹啉[17]。前期研究结果显示，在安全性方面，大部分患者对贝达喹啉耐受性较好，不良反应严重程度较轻[5,12,18-19]。在Ⅱ期临床研究中，服用贝达喹啉的受试者不良反应主要为QTc间期延长和肝损伤，严重的QTc间期延长(QTc≥500 ms)是贝达喹啉使用中断的主要原因，但发生率很低[5,17-22]。研究发现，年龄增长引起机体结构及功能变化，进而影响药代动力学及疗效的改变[23]，比如肝肾功能受损，胃酸分泌减少、胃排空延迟、内脏血流速度减慢、小肠吸收能力的下降，肝脏血流弥散能力下降等，导致机体药物敏感性增加，进而引起血浆药物浓度的巨大变化。在11项Ⅰ期临床试验(265例)、1项Ⅱa期(47例)、2项Ⅱb期(393例)临床试验中均未纳入足够数量的65周岁以上老年患者，没有证据表明老年人对贝达喹啉的反应与年轻人不同[24]。由于2型糖尿病患者主要集中于这一人群，因此，贝达喹啉对这一人群的治疗效果及不良反应仍是不清楚的。且目前尚缺乏足够的药代动力学和临床数据来确保贝达喹啉在糖尿病患者中的安全使用，尤其是>65岁的糖尿病患者、严重的肝肾损伤患者以及低血钾患者[23]。但在临床治疗过程中，在谨慎评估和严密监测下，超说明书使用人群也取得相对满意的效果，本研究12例完成贝达喹啉疗程的患者治疗24周过程中，有5例患者出现QTC间期延长，其中1例患者>500 ms，该患者停用贝达喹啉1周后复测心电图，QTc降至正常范围。2例患者家属因担心服用贝达喹啉后QTc间期持续延长导致心律失常、猝死风险强烈要求停药，停药前QTc分别为473 ms、490 ms；2例坚持服用至强化期治疗结束，复查QTc并未达到500 ms。4例患者因病情较重，病程中出现呼吸衰竭死亡，该死亡最终被认为与患者自身疾病有关，与贝达喹啉用药无关。2例患者胃肠道反应较重，考虑可能与背景方案中的莫西沙星有关，给予对症处理后继续服用至疗程结束，胃肠道反应未加重，此2例患者中有1例合并肝功能损伤，考虑可能与背景方案中的吡嗪酰胺与丙硫异烟胺合用有关。以上结果提示，贝达喹啉在老年患者中发生QT间期延长为其主要不良反应，QTc≥500 ms的发生率较低。对于老年耐药结核病患者，推荐使用贝达喹啉，但需要在随访过程中监测心电图，有利于及时发现QTc间期延长。

总之，贝达喹啉联合常规方案治疗耐药肺结核患者获得了较好的临床疗效且安全性较高，未发生与贝达喹啉相关的临床心脏事件或死亡，丰富了耐药患者的临床药物种类，为临床治疗提供了更多的选择。

本研究存在一定局限性，作为单中心的数据，样本量较小，检验功效值偏低，存在一定的局限性。因此，MDR-PTB患者使用含贝达喹啉方案的疗效及安全性评价，仍需要扩大样本量以进一步观察；其远期疗效亦待后期进一步随访观察，有待后续研究纳入更多样本进一步验证得出结论。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献薛玉：实施研究，撰写论文，整理和分析数据；张静：指导修改；聂文娟：指导和设计研究，修改论文，获得经费