阿尔茨海默病：医药界的“天坑”

解一章

阿尔茨海默病患者

不久前，一场经过16年才被戳破的学术造假骗局，引发了科学界的大地震。

这就是《科学》杂志7月下旬以《学术界污点》为名，发表一篇历时6个月的重磅调查报告，指称美国明尼苏达大學神经学家西尔万·莱斯内（Sylvain Lesné）发表的20余篇论文存在学术不端行为。

其中最令人关注的，是一篇在2006年发表于《自然》杂志上的开创性论文：《大脑中特定的β淀粉样蛋白会损害记忆力》。这篇论文宣称发现了一种之前未知的β淀粉样蛋白亚型“Aβ*56”，这是“在阿尔茨海默病研究领域，在脑组织中发现的首个被证明会导致记忆障碍的物质”。

论文发表后，一度掀起淀粉样蛋白假说的研究热潮。迄今为止，这篇奠基性论文被引用了近2300次，是2006年后该领域引用数量第五高的研究，重要性可见一斑。

但在此次调查中，《科学》杂志邀请了独立的图像分析师和顶尖的阿尔茨海默病研究人员进行严密分析，认定该篇论文中的图片存在拼凑问题。此消息一出，震撼了整个阿尔茨海默病研究领域。

阿尔茨海默病，这个为大众所熟知的“老年痴呆症”，在被发现116年来始终披着一层神秘的面纱，带给病患及家属无尽的痛苦。而此番学术造假风波，更是为该病的研究前景抹上了悲观色彩。

疾病研究被带入歧途

此次风波的焦点Aβ*56，曾被《自然》杂志视为阿尔茨海默病的“头号嫌疑人”，足见其被发现时带给世人的振奋。莱斯内是该篇开创性论文的第一作者，通讯作者是他的导师—著名神经科学家、明尼苏达大学教授凯伦·阿什（Karen Ashe）。

2006年，莱斯内与团队成员在阿什教授课题组的小鼠模型中，发现了一种可以溶解在体液中的未知β淀粉样蛋白亚型，并将其命名为Aβ*56。在论文中，他们成功将Aβ*56分离出来，并注射到幼鼠体内，结果发现，这些小鼠无法回忆过去已经学过的简单信息，记忆能力出现了严重缺陷。

莱斯内认为，Aβ*56或是致使年轻的实验鼠痴呆的关键物质，并以此来论证Aβ是阿尔茨海默病的致病原因。这篇论文的研究成果，为主流病因假说“β-淀粉样蛋白级联假说”提供了有力支撑，被学术界广泛引用。

这一发现也对当时阿尔茨海默病研究领域的方向产生了一定影响。据统计，自2006年到2021年，美国国立卫生研究院（NIH）对于“淀粉样蛋白、寡聚体以及阿尔茨海默病”研究的经费从几乎为零，骤然增加到了近3亿美元。仅本年度，NIH在涉及淀粉样蛋白的项目上就花费了约16亿美元，约占阿尔茨海默病总资金的一半。

许多人悲观地认为，莱斯内虚假的研究结果误导了16年来阿尔茨海默病的研究。

美国明尼苏达大学神经学家西尔万·莱斯内

“这一重大疾病的研发可能被带入了歧途。”《科学》杂志在调查报告中沉重地说。6个月的调查，指向了一种不堪的可能：由于部分实验结果不符合预期，论文作者可能对数据或图片进行了修改，以达到实验结果符合假设的目的。这样的情况，在莱斯内多达20篇论文中均有出现。

目前，《自然》杂志已对这篇论文做了特别标注，标明此事正在调查中，并建议读者对结论保持谨慎。而莱斯内本人也正在接受明尼苏达大学的调查。

在《科学》杂志发声之前，围绕着Aβ*56的争议便一直存在。因为在莱斯内的实验团队之外，其他尝试寻找Aβ*56的实验室都无法对其实现成功分离。

部分科学家认为，这些寡聚体非常不稳定，很难被纯化出来。哈佛大学一位阿尔茨海默病专家更是直言，在混有曾被冰冻并被处理过的大脑样本中，想要分离出细胞内和细胞外的可溶性寡聚体，从生物化学上看是不可能的。

曾与莱斯内合作的法国卡昂大学的细胞生物学家Denis Vivien发声称，他在一篇涉及Aβ的论文最后的修改阶段，发现莱斯内提供的图像颇为可疑，所以在发表前撤回了该论文。

学术造假风波发生后，许多人悲观地认为，莱斯内虚假的研究结果误导了16年来阿尔茨海默病的研究。《科学》杂志指出，该论文面世后，成百个靶向β淀粉样蛋白的临床试验先后启动，而研究阿尔茨海默病其他病理的科学家则得不到足够的研究经费。

此次造假事件的“吹哨人”，美国范德堡大学的神经科学家马修·施拉格

目前全球约有5500万痴呆症患者，其中60%～70%为阿尔茨海默病患者。

一次做空的意外发现

颇有趣味的是，此次学术造假的揭露并非由于学术界的自纠或者官方科研机构的审查，而是源自一次由商业利益驱动的做空行为。

这次造假事件的“吹哨人”，是美国范德堡大学的神经科学家马修·施拉格（Matthew Schrag）。一直专注于研究阿尔茨海默病的他，此前还因为公开批评一款获批上市的该病药物而获得关注。

2021年8月，这位年轻科学家接到了一份工作邀约。对方是两名神经学家，同时也是做空交易者。他们想要通过做空一家医药公司的股票来获利。

这家医药公司声称，自己的药物能够通过修复一种蛋白质来改善人的认知能力，这种蛋白质能够阻断大脑中的β淀粉样蛋白沉积。做空机构怀疑这家医药公司研究数据的真实性，于是邀请施拉格这位专业人士参与调查，并给予1.8万美元的酬金。

原本只是调查目标公司，当时的施拉格绝对想不到，自己抽丝剥茧，竟然摸查出那篇开创性论文的猫腻。利用自身的专业知识，施拉格先是调查起目标药物的相关公开图像信息，并研究其背后的科学依据，来进行论证调查。

经过4个月的调查，施拉格在数十篇期刊论文中，都发现了篡改或重复的图像以及可疑的数据。追根溯源后，他意外发现莱斯内为第一作者或通讯作者的多篇论文中，都包含了多张经过篡改的图像，就连其奠基之作也十分可疑。

最终，他认定莱斯内有20余篇论文都涉嫌造假，其中10篇与Aβ*56有关。2022年年初，施拉格向美国国立卫生研究院以及《自然》等多家杂志、科研机构，汇报了自己的发现。

同样收到造假揭露的《科学》杂志颇为重视，为此邀请了多位专业人士对相关论文和图片进行了审慎研究，发现有些图片可能是进行正常处理时的失真，但有一些图片则无法用失真来解释，最大的可能就是经过了某种程度的修改。《科学》杂志认为，施拉格的结论“令人信服且合理”，并发表了这次令举世哗然的调查。

阿尔茨海默病如同脑海中的可怕“橡皮擦”

作为阿尔茨海默病研究领域的知名“打假斗士”，施拉格始終坚持：“你能通过欺骗来发表一篇论文，你能通过欺骗来获得一个学位，你能通过欺骗来拿到一项资助，但你不能通过欺骗来治愈一种疾病。”

困在迷雾里的疾病

关于本次学术造假风波的影响，舆论涌现了相当悲观的情绪，认为莱斯内团队精心编造的谎言耽误了全球阿尔茨海默病致病机理的研究。但许多研究者也表示，此次造假事件或许并不如想象中的影响深刻。

目前，除了Aβ级联假说，较为主流的致病机制假说还有胆碱能假说、tau蛋白异常磷酸化假说、神经炎症假说等，许多假说都有相应的药物研发。

但无论如何，这样的学术丑闻不可避免地伤害了人们对于科学研究的信任，以及对于攻克该病的信心。毕竟，从1906年阿诺斯·阿尔茨海默博士发现淀粉样斑块和Tau缠结开始，阿尔茨海默病便成为了困扰全人类的可怕梦魇。

有数据显示，目前全球约有5500万痴呆症患者，其中60%～70%为阿尔茨海默病患者，而且这项数据正在持续快速增长。由于容易导致其他疾病和意外事故，近10年来，阿尔茨海默病患者的死亡率呈上升趋势，成为继心血管病、脑血管病和癌症之后，老年人健康的“第四大杀手”。

在去年的电影《困在时间里的父亲》中，观众就通过碎片式的惊悚叙事，深深感受了电影主角—一位年迈父亲被阿尔茨海默病折磨的痛苦。病人记忆力减退，开始无法认清挚爱的近亲;出现妄想行为，陷入极大的不安全感，展现出与以往完全不同的个性，逐渐失去自我;随着病程进展，患者慢慢失去行为能力，直到完全丧失生活自理能力……这块脑海中的可怕“橡皮擦”，能够抹去所有为人的尊严与快乐。

尽管阿尔茨海默病的发病机制尚未完全探明，目前也不存在有效的治疗手段，但据不完全统计，这里面的投入已超过6000亿美元。因而，该领域的研究也被称为医药界的“天坑”。

正因如此，人们才希望市场能够将宝贵的研究资金放在有前景的药物研究上，而不是因为谎言误入歧途，剥夺无数病患、家属的希望。

责任编辑吴阳煜wyy@nfcmag.com