以溶血性贫血为突出表现的原发性干燥综合征合并多系统损害1例

陈静茹 邵勤 王淼 吴斌

【关键词】 原发性干燥综合征;溶血性贫血;系统损害;医案

原发性干燥综合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）是一种以淋巴细胞增殖及进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫性疾病，除有唾液腺、泪腺功能受损外，可伴有多脏器、多系统受累[1]。其中血液系统受累的pSS在临床中常见，但继发免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）者少见[2]，且同时合并血液系统、肝脏、肺部、甲状腺等多器官受累者更为罕见。笔者诊治1例以溶血性贫血为突出表现的pSS合并多系统损害患者，现报道如下。

1 病例资料

患者，女，44岁，2021年2月22日就诊。以腹胀伴间断乏力10个月为主诉。患者10个月前无明显诱因出现腹胀，伴间断乏力，就诊于当地医院。查腹部CT提示肝硬化、脾大，血常规示血红蛋白99 g·L-1，自身肝原抗体谱示抗核抗体阳性（1∶1000），病原学检测阴性，诊断为自身免疫性肝硬化、脾大、轻度贫血。予醋酸泼尼松片抗炎及保肝、护胃等对症处理后，上述症状无明显缓解，复查血常规示血红蛋白68 g·L-1，遂至重庆市中医院肝病科住院治疗。入院症见：腹胀，以左上腹胀满不适为甚，间断乏力，稍有口干，无明显眼干，大小便正常。查体：神志清楚，精神稍弱，慢病面容，贫血貌，口腔多发龋齿，全身未见淤点淤斑，双肺未闻及干湿啰音，腹稍膨隆，脾脏肋下约10 cm可扪及，未超过脐水平线及前正中线，边缘圆钝，质中，无触痛。否认饮酒、血吸虫感染、病毒性肝炎史。实验室检查：白细胞1.81×109·L-1，淋巴细胞1.28×109·L-1，红细胞1.45×1012·L-1，血红蛋白47 g·L-1，血小板77×109·L-1;谷丙转氨酶49 U·L-1，谷草转氨酶48 U·L-1，乳酸脱氢酶311 U·L-1，总胆红素34.5 μmol·L-1，间接胆红素26.6 μmol·L-1，白蛋白23.4 U·L-1，白蛋白/球蛋白0.38;D-二聚体1.48 mg·L-1，纤维蛋白原1.18 g·L-1;促甲状腺激素12.017 mIU·L-1，游离三碘甲状原氨酸2.71 pmol·L-1，游离四碘甲状原氨酸10.09 pmol·L-1;血型为A型Rh阳性。输血相容性检测：筛选细胞阳性，直接抗人球蛋白试验（+++）。血涂片染色偶见有核红细胞，网织红细胞5.41%。抗核抗体谱：ANA（1∶1000 核颗粒型），抗U1-nRNP抗体（+），抗SSA抗体（+++），抗Ro-52抗体（+++），抗SSB抗体（+++）。免疫球蛋白IgG 46.47 g·L-1，补体C3 0.31 g·L-1，补体C4 0.06 g·L-1，抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体、抗线粒体抗体、MPO、PR3、p-ANCA、c-ANCA、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物阴性。大便常规及OB试验、血叶酸、维生素B12、铁蛋白阴性，病毒性肝炎检验、甲状腺抗体未见明显异常。骨髓穿刺活检示：增生性骨髓象。流式细胞学示：淋巴细胞表型未见异常。胸部CT示：双肺多发感染性病变;双肺多发肺气囊，并右肺上叶前段支气管扩张、双肺多发小结节。腹部CT示：肝脏符合肝硬化表现，门脉高压形成，门静脉栓子可能、脾大（厚约7.2 cm，长约20.0 cm）、腹腔少量积液。胃镜示：食管静脉曲张（中度）。布加氏综合征彩超筛查示：门静脉高压，门静脉增宽，脾大伴脾静脉增宽，肠系膜上静脉增宽伴栓子形成;下腔静脉及肝静脉未见明显狭窄与扩张。诊断为自身免疫性肝炎后肝硬化、溶血性贫血（重度）、结缔组织病待查。遂转入风湿科进一步治疗，考虑pSS可能性大，完善泪液流率试验：右0 mL·（5 min）-1，左0 mL·（5 min）-1。唾液流率试验：0 mL·（15 min）-1。唇腺活检示：腺泡周围见灶性淋巴细胞浸润[ > 50个·（4 mm）-2]。患者有口干表现，且Schirmer试验、唾液流率试验阳性，唇腺活检阳性，存在ANA、抗SSA抗体、抗Ro-52抗体、抗SSB抗体多个特异性抗体强阳性，肺部特异性影像学表现亦符合pSS肺损害征象。患者pSS诊断明确，而血液系统、肝脏、肺部及甲状腺是其常累及的腺体外脏器损害，且没有直接证据符合另一种结缔组织病的分类标准。根据“一元论”诊断思维，归纳诊断：①原发性干燥综合征;②继发血液系统损害;③继发肝损害;④继发肺部损害。

治疗予甲泼尼龙80 mg，每日1次。2 d后复查血红蛋白下降至36 g·L-1，同时伴血压下降，予A型去白悬浮红细胞2 U输注1次，以纠正贫血改善容量;并将甲泼尼龙加量至120 mg（每日1次），加用环磷酰胺0.2 g（隔日1次，累计1.0 g），重组人粒细胞刺激因子150 μg（皮下注射）改善中性粒细胞减少，甘草酸苷注射液60 mL保肝抗炎，人血白蛋白注射液100 mL静脉滴注补充白蛋白，左甲状腺素钠片25 μg（每日1次）补充甲状腺激素。治疗5 d后，患者乏力、腹胀等一般情况较前好转，复查血常规示：白细胞3.81×109·L-1，中性粒细胞3.05×109·L-1，红细胞1.79×1012·L-1，血红蛋白63 g·L-1，血小板65×109·L-1。复查肝功能、胆红素、甲状腺功能恢复正常。遂甲泼尼龙减至80 mg（每日1次），患者自觉病情好转，要求出院。予醋酸泼尼松60 mg（每日1次）抗炎，白芍总苷0.6 g（每日3次）抑制免疫。3个月后电话随访，患者醋酸泼尼松逐渐减量至10 mg（每日1次）维持治疗。复查血常规示：白细胞3.19×109·L-1，中性粒细胞2.97×109·L-1，红细胞1.97×1012·L-1，血红蛋白88 g·L-1，血小板75×109·L-1。

2 讨 论

2.1 pSS易致多系统损害 笔者报道1例表现以溶血性贫血为突出特征，同时合并血液系统、肝脏、肺部、甲状腺多系统受累的pSS患者。pSS是一种因免疫稳态紊乱引起的系统性疾病，中年女性多发，除常见的口眼干燥症外，约有1/2的患者存在腺外疾病[3]。AIHA是由针对自身红细胞表面抗原的自身抗体引起的，由活化補体介导的血管内溶血或由脾脏和肝脏中的红细胞与自身抗体的复合物破坏引起的血管外溶血[4]。AIHA在结缔组织病中常见于系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）[5]，但本例患者抗ds-DNA抗体、

抗Sm抗体、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物阴性，无SLE活动的征象，故不考虑SLE继发的血液系统损害。在AIHA中，自身抗体对红细胞的破坏可能突然发生，也可能逐渐发展，因此，部分AIHA患者可能没有症状，尤其是当红细胞破坏轻微且逐渐发展时。因此，在临床中当pSS患者出现贫血进行性加重，骨髓活检排除血液系统疾病时，应当考虑合并AIHA可能。pSS继发血液系统受损中，10%～30%的pSS患者可出现白细胞减少。有研究显示，伴白细胞减少，特别是CD4+ T淋巴细胞减少的pSS患者抗SSA抗体和抗SSB抗体阳性率高于白细胞正常患者，提示上述抗体可能与pSS白细胞减少有关，具体机制可能与这些自身抗体和白细胞表面结合，导致白细胞破坏有关。此外，5%～15%的pSS患者会出现血小板减少。先前的研究表明，伴有血小板减少的pSS患者自身抗体的发生率高于血小板计数正常者[6]，这表明自身抗体在血小板减少症发病机制中的作用可能是通过直接抑制巨核细胞的成熟或中断血小板生成素的功能。另有研究认为，pSS患者的脾大和存在抗SSB抗体可能是血小板减少的原因[7-8]。除血液系统损害外，肝损害是pSS常见的并发症之一。国内外研究显示，pSS肝损害的发生率为5%～35%[9]，其中pSS肝损害与Ⅰ型自身免疫性肝炎（AIH）的临床表现存在重叠，国际上对此亦无统一定论，两者有时不易区别。由于患者一般情况差，无法行肝穿刺活检进一步明确诊断，故是否合并AIH仍值得商榷。肺部损害是pSS并发症之一，约16%的pSS患者存在肺部损害，高达65%的无症状pSS患者存在肺部影像学异常[10]，因此，胸部CT在pSS辅助诊断中有重要意义。甲状腺功能异常也是pSS患者的常见合并症。国内一项小型研究发现，81例pSS患者中合并甲状腺功能异常31例（38.3%）[11]，其中以亚临床甲状腺功能减退最常见。对于pSS患者即使无甲状腺功能减退的临床表现，也应及时筛查甲状腺功能，及早诊治。此外，中性粒细胞减少、低补体C3血症、高冷球蛋白血症和脾大皆是pSS并发淋巴瘤的高危因素[12-13]。尽管本例患者目前无淋巴瘤的临床证据，但并发淋巴瘤的风险远高于常人[14]，应对其进行长期随访。

2.2 复杂病情与治疗平衡点的把握 对于pSS多系统损害者应给予全身性治疗，一般遵循糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂的顺序（或联合）使用[15]。对于继发AIHA患者，除控制原发病外，治疗方案主要为支持治疗、糖皮质激素以及免疫抑制剂、利妥昔单抗、脾切除等二线治疗手段[16]。AIHA由于存在自身抗体，交叉配血难度大，同种抗体致溶血性输血反应的风险大，应尽量避免或减少输血[17]。本例患者病程中血红蛋白最低至36 g·L-1，且出现血压下降的情况，评估风险后在糖皮质激素联合环磷酰胺输注的情况下予A型去白悬浮红细胞2 U输注1次，以纠正贫血。对于输血前是否有必要使用糖皮质激素降低输血反应，目前尚无定论，但并未被禁用，因为糖皮质激素通常是治疗原发病的药物之一。对于急性重型AIHA患者，指南推荐使用甲泼尼龙100～120 mg·d-1，有效者醋酸泼尼松剂量在4周内可递减至20～30 mg·d-1，以后每月递减，在此过程中需密切监测血红蛋白水平及网织红细胞变化。本例患者存在血小板减少、凝血功能异常且合并中度食管胃底静脉曲张，使用大剂量糖皮质激素导致消化道出血风险大，予质子泵抑制剂预防的同时，需密切关注患者消化道症状[18]。一旦有出血征兆，立即予以干预。免疫抑制剂目前主要用于治疗pSS腺外表现，并可针对器官特异性受累而定制[19]，對于pSS合并AIHA，免疫抑制剂一般需与糖皮质激素联用。其中环磷酰胺能抑制T细胞和B细胞的产生及作用，消除自身免疫抗体产生，达到调节免疫功能的作用[20];但环磷酰胺常见骨髓抑制的不良反应。本例患者本身存在白细胞、中性粒细胞减少的情况，使用环磷酰胺可能加重患者骨髓抑制的情况，在治疗过程中予重组人粒细胞刺激因子改善中性粒细胞减少，治疗后患者中性粒细胞较前无明显下降。目前研究表明，白芍总苷在改善pSS口干症状方面发挥了一定作用，因此患者出院后序贯以白芍总苷抑制免疫。此外，目前利妥昔单抗是治疗AIHA的二线首选方法。英国一项研究发现，利妥昔单抗治疗AIHA的总有效率为79%[21]。另一项研究发现，接受利妥昔单抗治疗的364例AIHA患者中有38例（14%）发生了不良事件，包括18例严重感染，25%～50%的患者会在2～3年内复发[22]。且利妥昔单抗价格较为昂贵，本例患者因个人经济原因无法承担。脾切除术亦是AIHA的二线治疗方案之一，但脾切除术术后感染和血栓的并发症是众所周知的[23]。本例患者同时合并肝硬化、脾大、脾功能亢进，有脾切除手术指征，但患者重度溶血性贫血难以纠正，输血风险大，且腹部CT提示患者肠系膜静脉血栓存在，手术及麻醉风险极高，无法耐受手术。

综上所述，pSS是一组高度异质性的系统性自身免疫性疾病，临床表现多样，累及多器官、多系统。本临床案例通过对pSS患者进行详细的专科查体、生化检验及病理活检，可以及时评估有无多系统受累，更加全面地认识pSS，着眼于pSS其他系统之间的联系，把握pSS合并多系统损害治疗上的平衡点，找准各项治疗切入的时间窗口，控制原发疾病的活动，减缓病情的进展，以改善患者预后，提高生活质量。

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收稿日期：2022-03-08;修回日期：2022-04-25