不同性别人群脂质蓄积指数与非酒精性脂肪性肝病的关联性研究*

中国医科大学附属第一医院健康体检中心(110001)

刘奕婷 王 巍△

【提 要】 目的 探讨不同性别人群中脂质蓄积指数(lipid accumulation product，LAP)与非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)之间的关系。方法 共纳入39942例参加健康体检且符合纳入标准的受检者作为研究对象。分别在男性和女性中，应用多因素logistic回归和受试者工作特征曲线(ROC)分析LAP与NAFLD检出情况之间的关联及LAP对NAFLD筛查的临床诊断价值。结果 男性和女性中NAFLD的检出率随着LAP值的升高而逐渐递增；多因素logistic回归分析结果显示，在校正混杂因素的影响后，LAP与男性和女性NAFLD的患病风险均呈正相关；在女性中，LAP第二、三、四分位数组与第一分位数组相比，NAFLD患病风险的OR值(95%CI)分别为2.816(2.178～3.640)，5.469(4.219～7.090)和8.467(6.351～11.288)，男性中对应的OR值(95%CI)分别为5.868(4.965～6.936)，22.299(17.892～27.791)和80.590(61.152～106.206)。ROC分析结果显示，在女性中，LAP诊断NAFLD的阈值为20，曲线下面积为0.860，其灵敏度和特异度分别为80.45%和75.99%；在男性中，LAP诊断NAFLD的阈值为26.4，曲线下面积为0.819，其灵敏度和特异度分别为72.76%和75.45%。结论 LAP作为一项方便简单的生物学合成指标，与NAFLD的患病密切相关，且LAP对NAFLD具有较高的诊断价值。

近年来，由于经济水平的飞速发展及伴随而来的生活方式的改变，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率逐年递增，成为21世纪全球重大的公共卫生问题，并跃居成为我国的第一大慢性肝病[1]。其疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌，除了这些进展期肝病，NAFLD与代谢综合征和Ⅱ型糖尿病互为因果，共同导致动脉硬化性心脑血管疾病及多种恶性肿瘤的高发[2-3]。现阶段，肝脏组织活检作为NAFLD诊断的金标准，由于其侵入性和有创性，并未在临床上广泛应用[4]。临床上常用的超声检查技术虽然安全，但是其主要依赖于操作者的技术水平和仪器的精密程度，且对脂肪浸润程度低于30%的受检者识别度不高；而CT和肝脏核磁的灵敏度虽高，但价格较为昂贵，均不适合大规模人群NAFLD的普筛[5-7]。因此，选择一种简单有效且经济实用的筛查工具，早期发现从而减轻并延缓NAFLD的发生和发展，具有重要的卫生经济学意义。

脂质蓄积指数(LAP)作为一种新型的体脂指标，考虑到了性别对于脂肪分布的影响，在男性和女性中通过不同的计算公式将腰围和甘油三酯结合起来，用以反映人体脂质蓄积程度和代谢异常水平[8]。已有研究证实，LAP可以有效的识别糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗人群，并与心血管疾病的发生风险密切相关[9-10]。NAFLD作为代谢综合征在肝区的表现，可能与LAP存在关联，但是在我国很少有研究调查LAP与NAFLD之间的关系及其性别差异。本研究基于健康体检人群的横断面设计，初步探讨不同性别人群中LAP与NAFLD之间的关系，以期为临床工作者快速简单的筛查NAFLD高危人群及风险评估提供循证依据。

资料与方法

1.研究对象

回顾性分析2019年1月至2019年12月在中国医科大学附属第一医院接受健康体检的18～80周岁人群的数据资料。排除标准为：(1)年龄<18周岁或>80周岁；(2)过量饮酒者，折合乙醇摄入量男性每周平均饮酒≥140g或女性≥70g[11]；(3)其他可以导致脂肪肝的特定肝病；(4)妊娠或哺乳期女性；(5)严重肝肾功能不全者；(6)近期服用一些影响肝脏代谢的药物；(7)相关数据资料不真实、不完整者。本研究方案获得了中国医科大学伦理委员会的批准(科伦审[2019]77号)，所有受检者在体检前均签署了知情同意书，可以对其体检资料进行后续的分析和利用。

2.研究内容

(1)健康自测问卷

检前填写慢性病风险评估问卷，获得受检者的个人基本信息、既往史、用药史、吸烟及饮酒情况、饮食和生活方式等。

(2)体格检查

体质指数由人体成分分析仪直接获取；腰围的测量按照诊断学标准，采用软尺测量肋骨下缘最低点与髂前上棘连线的中点之间的距离；血压的测量在静息状态下，连续2次测量受检者的收缩压和舒张压并记录其平均值。

(3)临床生化指标

要求受检者空腹至少8小时以上，于次日清晨采集静脉血进行临床生化指标的检测。采用全自动生化分析仪(日立Cobas 8000，东京，日本)测定空腹血糖、血尿酸、血清甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血尿素氮、血肌酐、白细胞计数、丙氨酸转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸转移酶(aspartate amino transferase，AST)和γ-谷氨酰转移酶(γ-glutamyl transferase，GGT)。

3.定义及诊断

(1)LAP的计算公式如下[8]：LAP(女性)=甘油三酯(mmol/L) ×[腰围cm)-58]，LAP(男性)= 甘油三酯(mmol/L) ×[腰围(cm)-65]。为了避免LAP的值出现0或负数，在女性中任何≤58cm的腰围值均被向上修正为59cm(n=54)，在男性中任何≤65cm的腰围值均被向上修正为66cm(n=97)。

(2)目前吸烟的定义[12]为每天至少吸1支且连续6个月以上。

(3)规律运动的定义[13]为每周至少3次及以上30分钟中等强度以上的体力活动。

(4)NAFLD的诊断[11]参照2018年中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组发布的非酒精性脂肪性肝病防治指南，NAFLD的诊断主要依据腹部超声检查结果，彩超型号为西门子AcusonX300，探头频率为3.5MHz，由经验丰富且经过统一培训过的高年资超声医生进行。

4.统计学分析

采用SPSS 23.0统计学软件对资料进行分析。计量资料经Kolmogorov-Sminnov检验发现均不符合正态分布，所以采用中位数(P25，P50)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料用相对数(率)来表示，组间比较采用χ2检验。为了更深入的了解LAP水平与NAFLD之间的关系，将研究人群按LAP四分位数分为4组：Q1(0.7代表具有临床意义，0.8～0.9之间代表具有较高的临床诊断价值。所有检验均采用双侧检验法，以P<0.05定义为差异有统计学意义。

结 果

1.研究对象基线特征比较

根据纳入及排除标准，最终纳入39942例体检者作为研究对象。平均年龄为45(35，55)周岁；女性20516例，占51.36%，男性19426例，占48.64%；经超声诊断为NAFLD的受检者17910人次，总检出率达44.84%，其中女性检出率为26.77%，男性检出率为63.92%。表1描述了不同性别人群NAFLD组和非NAFLD组研究对象的基线特征。无论是在男性还是女性中，NAFLD者的年龄、体质指数、腰围、LAP、白细胞计数、收缩压、舒张压、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、ALT、AST、GGT、血尿素氮和血尿酸水平均高于非NAFLD组，而高密度脂蛋白胆固醇水平则低于非NAFLD组，差异有统计学意义。在男性中吸烟者NAFLD的检出率较高，在女性中未见此差异。此外，无论是男性还是女性，规律运动者NAFLD的检出率均低于不经常运动者。

表1 研究对象的基本特征比较

2.不同性别人群LAP四分位数分组的NAFLD检出情况

随着LAP值的升高，男性和女性中NAFLD的检出率均逐渐递增，见图1。在女性人群中，Q1(LAP<7.65)、Q2(7.65≤LAP<15.12)、Q3(15.12≤LAP<29.12)、Q4(LAP≥29.12)组NAFLD的检出率分别为1.58%、9.95%、30.38%和65.06%(χ2=6268.174，P<0.001)。在男性人群中，Q1(LAP<16.52)、Q2(16.52≤LAP<29.78)、Q3(29.78≤LAP<51.46)、Q4(LAP≥51.46)组NAFLD的检出率分别为25.42%、58.71%、79.74%和91.80%(χ2=5342.309，P<0.001)。

图1 不同性别人群LAP四分位数分组的NAFLD患病情况

3.LAP与NAFLD关系的多因素分析

在多因素logistic回归模型1中，无论是男性还是女性人群中，LAP不同四分位数水平与NAFLD的患病风险均呈正相关。在模型2中进一步校正其他混杂因素后，随着LAP水平的增高，女性中NAFLD的OR值分别为1.000(参考组)，2.816(2.178，3.640)，5.469(4.219，7.090)和8.467(6.351，11.288)(P趋势性值<0.001)，男性中NAFLD的OR值分别为1.000(参考组)，5.868(4.965，6.936)，22.299(17.892，27.791)和80.590(61.152，106.206)(P趋势性值<0.001)，见表2。

表2 LAP四分位数组与NAFLD关系的多因素分析

4.LAP和其他体脂相关指标对NAFLD的诊断价值

绘制ROC曲线评估LAP、体质指数和腰围对NAFLD的诊断效能。结果显示，无论是男性还是女性，LAP对NAFLD都具有较高的诊断价值，且优于体质指数和腰围。在女性中，AUC(95%CI)为0.860(0.855，0.864)，诊断阈值为20，其灵敏度和特异度分别为80.45%和75.99%；在男性中，AUC(95%CI)为0.819(0.814，0.825)，诊断阈值为26.4，其灵敏度和特异度分别为72.76%和75.45%。见表3，图2。

图2 在女性(a)和男性(b)中利用ROC曲线分析LAP和其他体脂相关指标对NAFLD的诊断价值

表3 LAP、体质指数和腰围评估NAFLD诊断价值的ROC曲线分析

讨 论

在这项横断面研究中，我们回顾性分析了39942例健康体检者的临床资料，结果发现无论是在男性还是女性中，LAP值与NAFLD的患病风险均呈正相关，LAP对NAFLD具有较高的诊断价值，并且优于体质指数、腰围等其他肥胖相关指标。

LAP是美国学者Kahn于2005年利用美国国家营养调查资料提出的一种新型肥胖指标，其结合了测量指标腰围和临床指标甘油三酯，相对于传统的肥胖指标，可以更加全面地评估体内脂质蓄积情况，并且Kahn证明了LAP在预测糖尿病患病风险方面优于体质指数[8，14]。在这之后的十多年间，国内外学者对LAP的研究和关注日益增多。多项横断面研究表明，LAP作为简单方便的指标，能够更加有效地预测及识别胰岛素抵抗，能够更好地反映肥胖对糖尿病的影响[9]。此外，研究证实LAP在预测及诊断代谢综合征方面的效能优于体质指数、腰围、腰臀比、腰高比等传统的肥胖指标[15]。NAFLD与代谢综合征的高发密切相关，因此有学者对LAP对NAFLD的预测价值进行了研究[16]，通过对南方地区参加健康体检人群的横断面调查发现，LAP与NAFLD的患病显著相关，在男性中，LAP诊断NAFLD的ROC曲线下面积为0.843，灵敏度和特异度分别为77%和75%，诊断阈值为30.5；在女性中，LAP诊断NAFLD的ROC曲线下面积为0.887，灵敏度和特异度分别为82%和79%，诊断阈值为23.0，与本次研究结果相似。男女诊断阈值之间的差异主要是由于男女之间的脂肪分布差异，男性的脂肪大多堆积在腹部，女性的脂肪主要堆积在臀部，因此LAP依据性别不同采用了不同的计算公式。但是由于南北方人群地理环境、地区气候、饮食和生活习惯的差异，人群的体型差异较大，北方地区的超重率和肥胖率较高，因此本次研究的“诊断最佳切点”略低，后续需要多中心的全国大样本数据的标化进行更深入的研究。

关于LAP与NAFLD关系的作用机制，可能与腹型肥胖和甘油三酯水平的升高有关。内脏脂肪通过分泌白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等多种细胞因子，引起巨噬细胞的浸润和慢性炎症的发生，同时，脂肪细胞还可以分泌脂肪因子趋化素，通过调节糖类和脂类代谢导致炎症，慢性炎症过程可影响周围细胞的信息传导通路，最终引起胰岛素抵抗，肝脏脂肪变性，进而促进NAFLD的发生[17-18]。此外，NAFLD的特点是甘油三酯和其他脂肪在肝细胞内的异常积聚，在应用ω-3脂肪酸降低甘油三酯后，肝脏脂肪变性的减少支持了甘油三酯水平升高在非酒精性脂肪肝中的作用[19]。因此，LAP作为腰围和甘油三酯结合的产物，参与了NAFLD的形成过程。

本研究尚存在着一定的局限性。尽管考虑了吸烟、运动等生活方式因素的影响，但是仍有一些因素未纳入，可能会对结果造成一定的影响。未按NAFLD的不同阶段水平进行划分，因此无法评估LAP对脂肪肝严重程度和肝纤维化程度的诊断价值。NAFLD的诊断采用的是临床常用的腹部超声检查，而并非金标准肝脏组织活检，可能会在一定程度上低估NAFLD的检出率。本研究是基于大样本人群的横断面研究，在因果论证方面尚缺乏一定的证据。因此，今后有必要进行前瞻性的队列研究来解决上述的问题。