全数字钼靶乳腺X光机影像与肿瘤分子生物学特性的关联

李俊，王丛丛，王萍

青岛市市立医院 普外科，山东 青岛 266000

引言

据统计，近年来每年新增加的乳腺癌患者已超过100万，同时每年因为乳腺癌而死亡的患者数量也已超过30万[1]。而过往全数字钼靶乳腺X光机对病灶摄影时存在显示不够清晰、体位准确性差等弊端，诊断效能不高。经过学者们多年来的不懈努力[2-3]，临床设备应用中乳腺X线摄片的图像质量（密度分辨率及空间分辨率）得到了很大改善，其将极大地推进乳腺癌的早期诊断和筛查，有助于降低乳腺癌患者的死亡率。结合近年研究发现，乳腺癌的诊断不能光靠全数字钼靶乳腺X光影像对肿瘤进行的分析[4-6]，癌块的产生、发展、浸润、扩散与其诸多生物学特性间有着重要的关联，两者应该联合应用进行诊断。其中较为重要的生物学特性有雌激素受体（Estrogen Receptor，ER）、孕激素受体（Progesterone Receptor，PR）、P53基因等。学者们越来越认同癌症的生物学特性对临床治疗的重要指导意义，治疗方式也从采用手术或放疗进行局部治疗转变为辅助性全面治疗，从局部治疗转变为综合性治疗[7]。现代医学界对乳腺癌的治疗倾向于施行保乳手术，其虽因需要长期保守治疗而广受争议，但基于患者获益方面考量国内也逐渐认同这种治疗方案[8-9]。因此对乳腺癌病变的评估和对预后的研判显得相当重要，本研究应用意大利Giotto全数字钼靶乳腺X光机，通过CLASS系统，采用优化体位设计，将精准一键自动体位扫描后成像和标准化的影像定位技术相结合，只需正确地实施乳房施压取照就能获得最佳的体位影像。本研究针对85例乳腺肿块患者进行研究，并深入探讨治疗方案以了解应用新型全数字钼靶乳腺X光机精准成像在提高乳腺病变的检出率和准确性方面的作用，再结合相关分子生物学特征ER、PR、P53值，以期能够达到判断预后、指导内分泌治疗和精准手术的目的。

1 材料与方法

1.1 临床资料

按照受试者入选的先后顺序，根据预定的简单随机化方案选取青岛市市立医院2020年1月至2021年6月间收治的女性乳腺肿块患者，排除既往有胸部或乳腺手术史者，排除有乳腺数字化钼靶X线摄影或高频超声检查禁忌证者。最终纳入85例患者，年龄25～77岁，平均（48.9±4.4）岁。癌变部位有50例在乳房左外侧、16例在乳房右内侧、8例在乳晕区内、6例在左内下象限、5例在右内下象限。本研究所有患者均签署知情同意书，并经本院伦理委员会批准（201906573-1）。

1.2 设备与方法

采用现代化程度较高的意大利Giotto全数字钼靶乳腺X光机，由于CLASS系统集成了3D断层数字乳腺体层合成（Digital Breast Tomosynthesis，DBT）成 像、传统2D断层全视野数字化乳腺摄影（Full-Field Digital Mammography，FFDM）及两者的结合（3D 到2D的G-Data图像），还有双型活检模型定位Smart Finder，还提供了俯卧位检查床和独特的支持3D成像等新功能，同时在使用时可一键操作、智能化自动到位，十分便利，也给患者带来了更舒适的检查体验。本次影像技术调节的重点参数指标在于调至常用头尾位（CC位、轴位）、内外斜位（MLO位、斜位），针对局部点压及放大摄影等，并采用全自动曝光控制进行投照，同步进行手动人工植入时调至8 kV、90 mAs，增设内外ML位、XLCC夸大头尾位、乳沟VC位、90侧位、TAN点压。由于设备较上一代经整体优化体位设计，能进行精准一键自动体位扫描后成像，其标准化的影像定位技术结合正确的乳房施压取照，可获得最佳的体位影像，有效提高摄取图像的质量。本研究图像获取的数据分别来自3位放射诊断学专业的医师，一致性检验的Kappa值为0.83～0.90，说明一致性较好[10]。

1.3 图像分析

将全数字钼靶乳腺X光机采集到的影像数据，采取国际上认可度较高的“乳腺影像报告和数据系统”准则[11-12]对乳腺X射线检查图像进行深入分析，选取其中较为典型的单纯肿块乳腺病变的检出图像进行研究，比较其病灶大小、形状、边缘情况、钙化情况、分布及形态；采用兔抗体免疫组化试剂盒（SP法，武汉卡诺斯科技公司）检测试验样本的生物特性参数ER、PR、P53基因的表达情况[13]。按肿块直径≤2 cm、2 cm＜直径≤3 cm、直径＞3 cm划分成3组进行进一步分析。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0对获得的生物特性数据和影像数据进行统计学分析，计数资料用n（%）表示，用χ2检验进行分析，组间比较采用Fisher精确检验进行分析，P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01时进一步深入分析OR值[14-16]。

2 结果

2.1 筛查结果

85例患者中ER阳性者有49例（57.6%），PR阳性者有50例（58.8%），P53基因阳性者有24例（38.9%）。单纯肿块病例共26例，典型的影像如图1所示；钙化型16例，其形态分布的典型影像如图2所示，钙化并出现肿块的患者36例，典型的影像如图2a所示。患者筛查结果具体如表1所示。

表1 乳腺癌患者筛查结果

2.2 典型单纯肿块图像

图1为设备所获取的典型的单纯肿块图像，经新型全数字化钼靶X光机摄影的规范化影像定位技术结合正确的乳房施压取照，就能获得最佳的体位影像，可有效提高摄取图像的质量与诊断效率。

2.3 比较病灶大小、形状、边缘情况

对新型全数字化钼靶X光机摄影所得的影像图进行病灶大小、形状、边缘情况的比较，图1a、图2a、图2b所示的为边缘有毛刺；图1a、图1b为无规则肿块；图1c为分叶状肿块，图2d、图2e为圆形肿块。乳腺癌的病灶钙化可分为以下几种情况：① 簇状钙化，指达到1 cm3体积的乳腺癌区至少有5个钙化点，典型的影像结果如图2e所示；② 散状分布及沿导管走行分布，典型的影像结果分别如图2a、图2c所示。

图1 典型的单纯肿块类型

图2 典型病灶的钼靶X光机摄影结果图

2.4 组织病理学分子生物学特性研究

执行世界卫生组织对癌症肿块组织病理分子生物学特性的分类准则，采取免疫组化法测定重点特性参数ER、PR、P53的表达，经病理科采样检测后进行数据分析，其组织病理学特性表述如图3所示。

图3 组织病理学特性免疫组化结果

基于经新型全数字钼靶乳腺X光机一键操作、智能化自动精准捕获得到的85例患者的高清乳腺癌影像图数据，医师依据肿块形态、病理分类影像数据并结合系统的“乳腺影像报告”深入分析得出：单肿块状的ER、PR阳性率远高于有钙化的肿瘤，而单钙化影像的患者中，肿块阳性率最少（P＜0.01）。另外肿瘤块越小，ER、PR呈现阳性率越高（P＜0.01），P53基因值阳性率越低（P＜0.05）。无钙化影像患者的ER、PR阳性率高于中度钙化者，而恶性钙化型最低（P＜0.01）。恶性钙化型的P53基因值明显高于中度钙化组（P＜0.05），表明P53基因突变阳性率越高，影像上肿块越多，恶性转化越快，预后越差（表2～4）。

表2 影像表现与ER值的关联

2.5 不同病理类型乳腺癌的分子生物学特性与影像表现的关联

2.5.1 影像表现与ER值的关联

按肿块直径≤2 cm、2 cm＜直径≤3 cm、直径＞3 cm划分成3组进行进一步分析。以肿瘤与钙化之间的突出关系、肿瘤实际大小、边缘情形、肿瘤钙化形态分别作为分类标准，其亚组ER表达间均有统计学差异（P＜0.01）。不同肿瘤实际大小的ER值间表达存在着统计学差异，其随肿瘤增大而减小（P＜0.01）；而肿瘤钙化形态的不同分布组，ER表达之间无显著差异（P＞0.05，表2）。

P＜0.01时进一步深入分析OR值，单肿块的ER阳性表达相对危险性为单钙化的23.00倍，其优势比OR=23.00，χ2=17.374，P＜0.001，95%CI：4.410～119.960。单肿块的 ER 阳性表达相对危险性为肿块伴钙化的6.860倍，其OR=6.860，χ2=8.797，P=0.003，95%CI：1.744～26.983。毛刺状的 ER阳性表达相对危险性为无毛刺状的4.643倍，其OR=4.643，χ2=7.472，P=0.006，95%CI：1.490～14.472。无钙化的 ER阳性表达相对危险性为恶性钙化的5.339倍，其OR=5.339，χ2=10.487，P=0.001，95%CI：1.867～15.266。

2.5.2 影像表现与PR值的关联

以肿瘤与钙化之间的突出关系、肿瘤实际大小、边缘情形、肿瘤钙化形态分别作为分类标准，其亚组PR表达间均有统计学差异（P＜0.01）。不同肿瘤组实际大小各PR值表达存在着统计学上的差异性，其随肿瘤增大而减小（P＜0.01）；钙化肿瘤形态的不同亚组间PR表达无显著性差异（P＞0.05），见表 3。

表3 影像表现与PR值的关联

乳腺癌全数字化钼靶X线摄影与PR值的关系如下：P＜0.01时进一步深入分析OR值，单肿块PR阳性表达的相对危险性为单钙化的20.00倍，其优势比OR=20.00，χ2=14.579，P＜0.001，95%CI=3.434～116.499。单 肿 块的PR阳性表达相对危险性为肿块伴钙化的12.00倍，其OR=12.00，χ2=12.366，P＜0.001，95%CI：2.463～58.466。毛刺状的PR阳性表达相对危险性为无毛刺状的6.576倍，其 OR=6.576，χ2=10.806，P=0.001，95%CI：2.025～21.358。无钙化PR阳性表达的相对危险性为恶性钙化的5.943倍，其 OR=5.943，χ2=11.856，P=0.001，95%CI：2.070～17.065。

2.5.3 影像表现与P53蛋白值的关联

以肿瘤与钙化之间的突出关系、肿瘤实际大小、边缘情形、肿瘤钙化形态分别作为分类标准，其亚组P53蛋白值之间有差异（P＜0.05），不同直径肿瘤的P53蛋白值表达存在着统计学差异，其随肿瘤增大而增大（P＜0.05）；其余情况各亚组间P53蛋白表达无显著差异（P＞0.05），见表4。恶性钙化的P53蛋白阳性表达的相对危险性为中性钙化的9.000倍，其优势比OR=9.000，χ2=4.693，P=0.034，95%CI：0.969～83.583。

表4 影像表现与P53蛋白值的关联

3 讨论

近些年我国乳腺癌疾病的发生率持续增加，目前已经成为女性恶性疾病中排名前列的疾病之一。针对其中属于乳腺癌的早期病变，如何有效发现乳腺肿块病变与恶化特征并及时加以干预是预防和控制乳腺癌死亡的关键。通过全新一代的全数字钼靶乳腺X光机，提供精准、高清的乳腺肿块影像，深入研究其影像并与乳腺癌的分子生物学特征结合进行诊断治疗，是提高患者综合康复效益的重点。

基于病理分析，乳腺癌细胞和相关基因的存在及表达所导致的生物组织病理改变，可通过全新一代的全数字钼靶乳腺X光机影像新技术准确呈现出来，与此同时病灶的生物学特性ER、PR和P53蛋白值的表达均在一定程度上影响乳腺癌的病变态势，所以说分析乳腺癌的全数字钼靶乳腺X线影像和其相关分子生物学特征ER、PR、P53的表达所存在的关联，其意义重大。

在乳腺癌肿块内部，ER、PR的OR值与临床治疗效果及患者预后评估密切相关。因为乳房是性激素依赖性器官，其生长、发育和细胞增殖均受激素的调节和控制。因为乳腺上皮细胞内ER和PR的含量会造成机体对激素产生不同反应。正常状态下乳腺上皮内也存在着ER和PR，但当细胞发生癌变时，ER和PR可能发生持续倍量增加或极速消失。如果癌细胞保留受体，则癌细胞的生长和增殖仍受内分泌干扰物的调控，则一般预后良好；如果癌细胞失去受体，则称为非激素依赖性乳腺癌，肿瘤的生长和增生不受内分泌激素的调节和控制，则预后较差。由此可判断当ER、PR有50%～60%均为阳性时可进行内分泌治疗，有效率高达76%，若两者为阴性，其有效率只有6%，所以ER、PR在术前可作为判断是否进行内分泌治疗的重要指标。文献报道绝经后的女性乳腺癌患者，其ER值或PR值55%为阳性，术前通过内分泌治疗可使肿块逐渐缩小，甚至达到可以实施保乳手术治疗的程度[17-19]。相反检测为ER阴性的乳腺癌患者则不宜进行保乳手术，其术后复发率很高。Karamouzis等[20]的研究表明乳腺癌ER阳性占65.5%，PR阳性占46.5%，而本研究的85例癌变患者中ER阳性者有49例（占57.6%），PR阳性者有50例（占58.8%），与文献基本吻合。

研究表明，P53基因蛋白检测值在癌症诊治中很重要，在21%～63%的乳腺肿瘤块影像图上发现P53基因突变阳性率很高，且肿块越多，恶性转化越快，预后越差。所以P53基因的值可以作为评估乳腺癌细胞病变和预后的重要参考标准。上文P53值阳性率为38.9%，与文献报道基本一致。

4 结论

采用全新一代的全数字钼靶乳腺X光机影像新技术对患者乳腺肿块部位进行准确、高清摄影是当下实施乳腺癌手术前非侵入性诊断的一种有效方法。通过了解全数字钼靶乳腺X光机影像与某些免疫组化指标间的关联，就可利用高清影像特征直观反映EP、PR、P53值的水平。而全数字钼靶乳腺X光机影像是一种无创性的方法，可应用于术前或保乳性治疗评估中，可依照X线特征和各项指标评估结果对预后进行判断并指导内分泌治疗，具有一定的临床参考意义。全数字钼靶乳腺X光机可以向提升影像质量新技术的应用，结合全仿生技术、物联网技术、人工智能技术等方向发展，以期将其打造成为诊疗一体化设备，而为诊出癌细胞的基因变化和组织病理学变化提供重要支撑；将高清影像与乳腺癌的分子生物学特性参数结合进行诊断、治疗，将会是提高患者综合康复效益的重点。