糖尿病合并稳定型心绞痛患者发生主要不良心脑血管事件的中医预测模型构建及应用评估研究

王中瑞，符宇，赵瑞霞，余海滨，邵明义，燕树勋，韩景辉，刘会娟，朱蓉，远佳瑶，李蕾蕾，崔伟锋，王娴

行业贡献：

针对2型糖尿病合并稳定型心绞痛（T2DM-SAP）患者进行中西医结合治疗是预防主要不良心脑血管事件（MACCE）发生的关键环节，但其MACCE发生风险的把握只停留于主观定性分析而无定量的精准化风险预测。而融合中医元素的临床预测模型的构建，不仅体现了中医个体化辨证论治的优势，也为T2DMSAP患者提供了基于循证证据的数字化风险评估，实现临床精准医疗，做到早评估、早发现、早防治，为临床中西医结合防治T2DM-SAP提供科学依据。

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并稳定型心绞痛（stable angina pectoris，SAP）患者是发生主要不良心脑血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE）的高危人群[1]，现代医学主要通过控制其危险因素来降低MACCE发生率，但在有效减少MACCE方面仍面临严峻挑战[2-3]。基于传统医学的“治未病”理念，中医药防治T2DMSAP方面具有独特的临床优势[4-5]。但“治未病”理念对T2DM-SAP患者的预后评估具有主观性，风险预测不明确，临床防治工作证据不足。而融合中医元素的临床预测模型的构建不仅体现了个体化辨证论治的优势，同时给予数字化精准的风险预测，将辨证论治的经验转为循证医学的证据，为临床中西医结合防治T2DM-SAP患者发生MACCE提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2012—2019年在河南中医药大学第一附属医院诊治的965例T2DM-SAP的住院患者作为研究对象。诊断标准参照1999年世界卫生组织（WHO）制定的糖尿病诊断标准[6]以及2007年中华医学会心血管病学分会制定的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》[7]。纳入标准：（1）符合诊断标准；（2）年龄、性别不限。排除标准：（1）病历信息不全，影响数据提取的患者；（2）无法获得完整准确随访资料的患者；（3）合并有严重呼吸系统疾病、肝肾功能不全、恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、血液系统疾病的患者。本研究已获得河南中医药大学第一附属医院伦理委员会审批通过（2019HL-013-01）。

1.2 资料收集 （1）人口学资料及临床特征：性别、年龄、心率、血压、病程、吸烟史（≥1支/d，连续6个月）、饮酒史（乙醇摄入量男性≥25 g/次，女性≥15 g/次，累计或连续饮酒≥1年）、合并疾病、糖尿病并发症；（2）实验室检查指标：血脂、血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、血尿酸（SUA）、血肌酐（Scr）、C反应蛋白（CRP）等；（3）中医资料：舌象、脉象、中医证型。

1.3 随访 建立统一随访表，通过电话、再次住院记录收集的方式随访患者是否发生MACCE，随访前对随访人员进行统一培训，强调研究目的，统一随访记录，确定随访工作专人专管，并设立2名相关专业主治医师以上级别人员监督并答疑，随访时间为2020-01-18至2020-02-06。结局指标为MACCE，包括全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、短暂性脑缺血。

1.4 中医资料规范化处理 依据前期通过临床科研信息共享系统构建的患者诊疗数据，参照《糖尿病中医防治指南》[8]、《冠心病稳定型心绞痛中医诊疗指南》[9]、《中医内科学》[10]、《中医诊断学》[11]等文件统一舌象、脉象、中医证型名称，并对其进行一致规范化整理与拆分。

1.5 数据管理与质量控制 本研究数据来源于医院信息系统（Hospital Information System，HIS）的电子病历和随访数据。制定统一的临床病例信息收集表并采取双人独立录入法录入EpiData，设立1名临床监察员在现场数据核查时发出疑问，建立数据疑问表（DQF）并提交数据质控员对其真实性与准确性进行质量控制。

1.6 统计学方法 采用SPSS 25.0软件以及RStudio 4.1.0版进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用非参数检验；计数资料的分析采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。单因素分析后进行多重共线性诊断（car程序包），存在共线性的变量进行删减或替换。变量间无多重共线性时行多因素Logistic回归分析确定T2DM-SAP患者发生MACCE的独立危险因素，采用rms程序包构建列线图。单因素分析以P<0.1为差异有统计学意义，多因素分析以P<0.05为差异有统计学意义，容忍度（VIF）>5、方差膨胀因子（TOL）<0.1为存在多重共线性。预测模型建立后对其区分度、校准度以及临床有效性进行评价。通过受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC，即C-index）评估区分度，C-index<0.50为没有区分度，0.50～0.70为低区分度，0.71～0.90为中等区分度，>0.90为高区分度。校准度的评估采用Bootstrap法重复抽样1 000次对模型进行内部验证，绘制校准曲线，并行Hosmer-Lemeshow检验，以P<0.05为差异有统计学意义，表明模型预测值与实际观测值之间存在一定差异，模型校准度差。通过绘制决策曲线分析（DCA）评价模型的临床有效性。

2 结果

2.1 一般资料 排除无随访资料的病例273例、资料不全病例18例，本研究最终纳入病例674例，其中男356例，女318例；年龄（66.2±11.0）岁；病程（13.2±7.1）年；MACCE发生率为28.19%（190/674）。MACCE组和非MACCE组性别、心率、收缩压、舒张压、病程、吸烟史、饮酒史、心功能不全史、糖尿病足、糖尿病眼病、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变、下肢动脉闭塞硬化症比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；MACCE组年龄、高血压病史所占比例、脑血管病史所占比例均高于非MACCE组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 MACCE组和非MACCE组一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the MACCE and non-MACCE groups

2.2 实验室资料 非MACCE组和MACCE组总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、空腹血糖（FPG）、HbA1c、SUA、CRP水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；MACCE组Scr高于非MACCE组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 MACCE组和非MACCE组实验室检查指标比较〔M（P25，P75）〕Table 2 Comparison of laboratory indexes between the MACCE and non-MACCE groups

2.3 中医资料

2.3.1 舌象资料 非MACCE组和MACCE组淡舌、淡红舌、红舌、淡暗舌、暗舌、暗红舌、胖大舌、裂纹舌、齿痕舌、黄腻苔、白腻苔、薄黄苔、薄白苔、白滑苔、厚腻苔、白厚苔、黄厚苔、少苔所占比例比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；MACCE组暗紫舌所占比例高于非MACCE组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 MACCE组和非MACCE组舌象资料比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of tongue manifestations data between the MACCE and non-MACCE groups

2.3.2 脉象资料 非MACCE组和MACCE组沉细脉、沉涩脉、沉弦脉、弦细脉、弦涩脉、弦数脉、细数脉、细涩脉所占比例比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；MACCE组弦滑脉、细弱脉所占比例高于非MACCE组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 MACCE组和非MACCE组脉象资料比较〔n（%）〕Table 4 Comparison of pulse manifestations data between the MACCE and non-MACCE groups

2.3.3 证型资料 非MACCE组和MACCE组痰瘀互结、气虚血瘀、肝肾阴虚、气阴两虚、心肾阳虚、阴阳两虚所占比例比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；MACCE组风痰阻络所占比例高于非MACCE组，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。

表5 MACCE组和非MACCE组证型资料比较〔n（%）〕Table 5 Comparison of TCM syndrome data between the MACCE and non-MACCE groups

2.4 MACCE风险预测模型建立

2.4.1 单因素Logistic回归分析 以是否发生MACCE（赋值：是=1，否=0）为因变量，以一般资料、实验室资料、舌象资料、脉象资料、证型资料指标〔赋值情况：性别（赋值：男=1，女=0），除性别外的计数资料（赋值：是=1，否=0），计量资料（赋值：实际值）〕为自变量进行单因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、高血压病史、脑血管病史、Scr、暗紫舌、少苔、弦滑脉、细弱脉、风痰阻络是T2DM-SAP患者出现MACCE的影响因素（P<0.1），见表6。

表6 T2DM-SAP患者发生MACCE影响因素的单因素Logistic分析Table 6 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors for major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and stable angina pectoris

2.4.2 多重共线性检验 经过单因素Logistic回归分析，共筛选出9个具有统计学差异的变量，为避免变量之间存在混杂效应造成分析误差，使自变量效应的分析不准确，影响模型的稳定性，在进行多因素Logistic回归分析时需要排除多重共线性的影响，将存在严重共线性的变量进行删减或替换。多重共线性检验显示，以上9个指标VIF值均<5，TOL均>0.1，提示此9个指标不存在多重共线性，见表7。

表7 多重共线性检验Table 7 Test of multicollinearity in univariate Logistic regression analysis

2.4.3 多因素Logistic分析 多因素Logistic回归分析结果显示，年龄、脑血管病史、Scr、暗紫舌、少苔、细弱脉、风痰阻络是T2DM-SAP患者发生MACCE的影响因素（P<0.05），见表8。

表8 T2DM-SAP患者发生MACCE影响因素的多因素Logistic分析Table 8 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and stable angina pectoris

2.4.4 风险预测模型的建立 基于筛选出的7个危险因素构建预测T2DM-SAP患者发生MACCE风险的列线图模型，见图1。

图1 预测T2DM-SAP发生MACCE风险的列线图Figure 1 Nomogram predicting the risk of major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and stable angina pectoris

2.5 预测模型评价

2.5.1 区分度 列线图模型预测T2DM-SAP患者发生MACCE的C-index为0.769〔95%CI（0.729，0.809）〕，该模型具有中等区分度；根据最大Youden指数原则，当Youden指数为0.445时，截断点为-0.709，灵敏度为69.47%，特异度为75.00%，此时模型的判别一致性最高，见图2。

图2 列线图模型预测T2DM-SAP发生MACCE的ROC曲线Figure 2 ROC analysis of the nomogram-based model for predicting the risk of major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and stable angina pectoris

2.5.2 校准度 本研究利用Bootstrap法在原始样本中进行有放回地均匀抽样，重复抽样1 000次进行内部验证。校正拟合偏倚后的C-index为0.761，该验证模型亦具有中等区分度，且校准度良好；Calibration plot显示预测T2DM-SAP患者不良结局风险与实际不良结局风险平均绝对误差（mean absolute error，MAE）为0.011（图3）；Hosmer-Lemeshow检验结果显示：χ2=6.004，P=0.647，该模型校准度良好。

图3 T2DM-SAP发生MACCE的预测模型校准曲线Figure 3 Calibration curve of the nomogram-based model predicting the risk of major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and stable angina pectoris

2.5.3 临床有效性 应用DCA曲线评估预测模型的临床有效性（图4）。当阈值概率分别>30%，则该研究中使用此列线图预测模型预测T2DM-SAP患者发生MACCE风险会比对所有患者实施干预方案更有利，在这个范围内，预测模型的净收益显著高于两个极端状况。

图4 T2DM-SAP发生MACCE的预测模型临床决策曲线Figure 4 Decision curve analysis of the nomogram-based model for predicting the risk of major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and stable angina pectoris

3 讨论

糖尿病是心、脑血管疾病的独立危险因素[12]，与非糖尿病人群相比，糖尿病患者发生心、脑血管疾病的风险可增加2～4倍[13-14]，一旦合并冠心病，其致残率、病死率明显升高，给患者及其家庭、社会造成了巨大的痛苦和沉重的经济负担，因此，在早期糖尿病患者合并稳定型心绞痛时，建立临床预测模型，及时预警，采取精准、有效的干预，可显著改变MACCE的发生风险。中医“治未病”不仅用于养生保健、疾病预防方面，还可以广泛地应用于各类慢性疾病的防治，其精髓在于“未病先防、欲病防作、既病防变、瘥后防复”。但是“治未病”的范畴过于笼统，诊断“未病”的依据不是很确切，经验性、主观性较强，对风险的预测较为模糊[15]，而列线图是临床研究中可靠性高、实用性强的风险预测方法，被国内外广泛应用于肿瘤学和慢性疾病的风险预测。列线图的构建较为明晰，可借助现代数学、统计学等学科精准化预测的方式为“治未病”提供可操作的关键技术，把中医理论的研究转化为临床效益，把辨证论治的经验转化为循证医学的证据应用于临床，将“治未病”的内容与列线图的形式相融合，衷中参西，取长补短，为中医学的发展不断注入新的思想和方法学的内涵。

研究表明，随着年龄增长心、脑血管事件发生的风险逐渐上升[16]；国外一项多中心调查发现，年龄>60岁是糖尿病患者发生心脑血管疾病的独立危险因素[17]。本研究多因素Logistic回归分析也显示年龄为T2DMSAP患者发生MACCE的独立影响因素。Scr作为肾功能的一个评价指标，也与MACCE的发生有关。研究表明，肾功能不全患者心血管不良事件发生风险显著增加[18]。既往研究也发现，Scr水平升高和肌酐清除能力下降与糖尿病、脂代谢紊乱、心血管疾病等多种疾病的发生及进展有关[19-20]，本研究结果与其一致。T2DM-SAP属中医消渴、胸痹范畴，《伤寒论》曰：“消渴，气上撞心，心中疼热”，《诸病源候论》曰：“消渴重，心中痛”，可见消渴与心系疾病有着密切联系。MACCE在中医属于中风、真心痛等范畴，其基本病机是本虚标实，虚实夹杂。本研究结果显示，少苔、细弱脉、暗紫舌、风痰阻络是T2DM-SAP患者发生MACCE的危险因素，结合列线图预测工具的优势，可以将其危险贡献度进行排序：细弱脉（46.89）>暗紫舌（26.99）>风痰阻络（24.66）>少苔（19.53）。可见，脉象、舌色是主要的危险因素，脉象、舌色是患者在各种危险因素长期影响下显现出的危险信息，其变化相对稳定，能够反映一段时间内患者的体质，因此在T2DM-SAP患者的临床预防工作中要重视脉象、舌色，尤其是细弱脉与暗紫舌，以便评估患者病情，及早采取干预，降低发病风险。

列线图是一种量化风险的预测工具，不仅可清晰、直观地展现各项指标及其风险贡献程度，将复杂的统计学模型可视、可读化，还可以进行基于证据的个体化风险预测，具有较高的临床应用价值。将中医元素纳入模型当中，把基于中医理论的个体化辨证论治与列线图的个体化预测形式相结合，展示了具有中医特色的风险预测模型，体现了“治未病”的优势，并且为“治未病”提供了精准数字化预测。

本研究是单中心的回顾性分析，且研究对象为住院T2DM-SAP患者，可能存在一些信息偏倚和患者选择偏倚。T2DM-SAP患者的舌、脉以及辨证分型与MACCE发生的相关程度不可避免受到其他因素的干扰，如糖尿病并发症、其他合并疾病等，存在一定的混杂偏倚。针对上述问题，后期可通过大样本、多中心、前瞻性研究来控制研究中存在的各种偏倚和混杂，并进一步验证研究结果。

综上所述，年龄、脑血管病史、Scr、暗紫舌、少苔、细弱脉、风痰阻络是T2DM-SAP患者发生MACCE的独立影响因素，将这些影响因素构建成预测模型并进行验证，其区分度以及准确度较高，临床有效性尚可。本模型中医元素的纳入，不仅体现了中医“治未病”的优势，也为中医的预测提供了数字化的精准预测方法，为T2DM-SAP患者发生MACCE风险预测提供科学指导。

作者贡献：符宇提出研究概念及思路，对文章整体负责，监督管理；符宇、邵明义进行论文的构思与设计；王中瑞、朱蓉、远佳瑶、李蕾蕾、王娴负责收集病例资料；王中瑞、赵瑞霞、远佳瑶、李蕾蕾负责数据管理与分析，进行统计学处理；符宇、余海滨负责研究实施的管理与协调；韩景辉、刘会娟整理图表，进行统计学处理；王中瑞、崔伟锋负责研究的验证；王中瑞撰写论文初稿；符宇、燕树勋负责研究质量控制及审校。

本文无利益冲突。