国际垂体协会《库欣病的诊断和管理共识（更新版）》解读——诊断篇

谭惠文，唐宇，余叶蓉*，李建薇，李佳琦，安振梅，王椿，魏懿

库欣病（Cushing's disease，CD）是内源性库欣综合征（Cushing's syndrome，CS）的常见病因，是由分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）的垂体腺瘤引起的以高皮质醇血症为特征的临床综合征[1]。及时准确地诊断、正确地治疗和精细而长期地管理可以使CD患者获得良好的疗效[1-3]。国际垂体协会于2020年10月召开了库欣病的临床共识研讨会，并于2021年12月在柳叶刀子刊Lancet Diabetes Endocrinology上发表了2021年版《库欣病的诊断和管理共识（更新版）》[1]（以下简称2021年版共识）。该共识是以2008年和2015年国际内分泌协会发布的CS临床指南为基础进行的更新[2-3]。2021年版共识更新了临床实践证据和建议，对证据质量以及共识建议的强度进行了分级，更新内容主要包括：（1）CD的诊断和鉴别诊断，包括激素检测、功能试验和影像学检查；（2）CD并发症的管理；（3）CD的手术、药物治疗和放射治疗的最佳使用和术后监测。本文对2021年版共识尤其是诊断筛查和复发监测部分进行详细解读，为临床医师提供参考。

2021年版共识指出，CD的诊断非常具有临床挑战性，常被推迟数年，部分原因是缺乏对潜伏的、进行性的疾病过程和检测复杂性的认识[1-3]。与由肾上腺原因导致的CS患者相比，CD患者的长期生活质量更差，一旦出现严重的合并症，如果未能及时诊断并加以控制，死亡率更高[2-3]。2021年版共识将证据质量分为高、中、低、极低4个级别，推荐程度分为强烈推荐、酌情推荐、不推荐。

2021年版共识推荐对CS患者进行完整的病史采集和体格检查，结合临床症状、体征和实验室检查评估及垂体磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等影像学检查进行综合分析，基于循证证据的临床管理路径或流程图可以为临床选择最佳治疗方案提供导航（图1）。

1 CS的诊断：筛查试验、确诊试验及定位诊断

1.1 实验室检查 以下CS的筛查和诊断试验用于评估患者的皮质醇分泌状态。

（1）夜间唾液皮质醇（late night salivary cortisol，LNSC）：用于评估皮质醇分泌的昼夜节律是否消失。建议在患者通常的就寝时间而不必在午夜23：00～24：00采集唾液样本，以减少该试验的假阳性。对于疑诊周期性CS患者，建议采用多次、定期、连续的LNSC测试以明确诊断[4]。

（2）1 mg地塞米松过夜抑制试验（1 mg dexamethasone suppression test，1 mg-DST）或小剂量地塞米松抑制试验（low-dose dexamethasone suppression test，LDDST）：用于评估下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic pituitary adrenal，HPA）轴反馈抑制功能是否正常。服药后次日清晨血皮质醇<50 nmol/L（1.8 μg/dl）可排除CS，而 >140 nmol/L（5.0 μg/dl）则支持CS诊断[5]。对于与临床表现不一致的试验结果，需注意是否存在导致假阳性、假阴性的情况，如慢性腹泻或肠道吸收不良可能影响地塞米松的吸收，CYP3A4诱导剂（如苯巴比妥、卡马西平等）、口服雌激素、妊娠或慢性活动性肝炎等可能导致皮质类固醇结合球蛋白（CBG）浓度增加从而导致假阳性结果[6]。

（3）24 h尿游离皮质醇（urinary free cortisol，UFC）：用于评估皮质醇总体分泌量是否增多。与地塞米松抑制试验（DST）相比，UFC的优点是检测结果不受CBG水平以及地塞米松代谢及服药依从性影响[7]。但尿量是否准确对UFC结果影响较大，此外，还需注意性别、体质指数、年龄、尿量过多或过少等对UFC的影响[8]。由于肾小球滤过率降低会导致UFC排出减少，故对估算肾小球滤过率（eGFR）<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的疑诊CS患者可改用LNSC或1 mg-DST进行筛查[9]。

上述试验诊断CS的灵敏度均超过90%，但特异度稍差。其中DST和LNSC的灵敏度高于24 hUFC，而LNSC的特异度高于DST和UFC[4-9]。2021年版共识不再推荐午夜血清皮质醇试验作为CS的筛查试验。

2021年版共识建议，临床医师可根据当地的医疗条件以及患者的具体情况，对疑诊CS者选择上述任一试验或多个试验进行筛查（图1）。对疑诊肾上腺源性CS者、夜班工作者或昼夜睡眠节奏紊乱者，筛查试验可首选DST（高质量，强烈推荐）。根据目前国内多数医院的检测条件，笔者建议采用DST作为所有CS的首选筛查试验，其方法简便，受影响的因素较少，可以在门诊完成。关于DST中地塞米松的剂量，鉴于糖皮质激素的作用与服药者的体质量有关，国人体质量较西方人群轻，服用1 mg地塞米松有可能对HPA轴的抑制作用过强。有研究发现，在亚洲人群中0.5 mg-DST较1 mg-DST对于CS的筛查可能更有价值[10]。我国目前地塞米松口服制剂的规格为0.75 mg/片，而西方国家及日本地塞米松片剂的规格均为0.5 mg/片。故采用0.75 mg而不是国际指南建议的1 mg在我国可能更为适用，服药剂量比较准确，结果更为可靠[11]。2021年版共识不建议采用双侧岩下窦静脉采血（inferior petrosal sinus sampling，IPSS）诊断皮质醇增多症，因为正常人和假性CS患者与CD患者的中枢/外周ACTH梯度检测结果相互重叠[12]（高质量，强烈推荐）。此外，在周期性CD或皮质醇浓度波动不可预测的患者中，功能试验和定位试验（包括IPSS）应在疾病的活跃期进行检测[13]。

众所周知，精神疾病、长期酗酒、多囊卵巢综合征和肥胖症等均可伴随HPA轴功能活跃，这些患者也常有中心性肥胖等类似CS的临床表现，而DST、LNSC及UFC等筛查试验在这些患者中也可能呈阳性结果[14-15]。此外，某些药物也可能干扰皮质醇的检测结果[15]。因此，如何鉴别CS与非肿瘤性高皮质醇血症对临床医师而言比较困难。一般而言，非肿瘤性高皮质醇血症患者的临床表现通常较轻，当无法确诊时可先观察3～6个月[15]。采用LDDST、LDDST联合促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）或去氨加压素（1-deamino-8-D-argininevasopressin，DDAVP）刺激试验等功能试验，或在一段时间内连续多次检测LNSC可能有助于鉴别CD与非肿瘤性高皮质醇血症[16-17]。

1.2 CD的影像学检查与定位诊断 MRI是检测分泌ACTH垂体腺瘤的首选成像方法[18]。垂体腺瘤的体积通常较小，标准的1.5T MRI仅能检出约50%的微腺瘤，采用加权涡轮自旋回波序列的变体和超高场3.0T和7.0T的MRI可能有助于提高微腺瘤的检出率[19-20]。近年来一些研究发现，采用PET-CT联合MRI或功能性MRI可提高垂体腺瘤的检出率，但这些研究结论尚需更多的研究数据支持，并且这些影像学检查技术在全球大多数国家尚未普及[20]。因此，2021年版共识建议：MRI目前仍是分泌ACTH垂体腺瘤的首选成像方式（高质量，强烈推荐），可酌情使用3.0T代替1.5T MRI（低质量，酌情推荐）。功能成像在未来很可能是比普通MRI更好的垂体腺瘤定位检查方法[21]。

1.3 CD和异位ACTH综合征鉴别诊断 与异位ACTH综合征不同，大剂量地塞米松（8 mg）可抑制垂体腺瘤细胞的ACTH分泌，故大剂量地塞米松抑制 试 验（high-dose dexamethasone suppression test，HDDST）可用于鉴别异位ACTH综合征与CD，但其准确性较差[22]。垂体腺瘤细胞多数有加压素V2、V1b（V3）受体以及CRH受体过度表达的现象，而大多数异位分泌ACTH的肿瘤细胞不表达这些受体[23]。因此，DDAVP与CRH刺激试验可用于鉴别垂体腺瘤与异位ACTH综合征[24-25]。分化良好的神经内分泌肿瘤也可以表达这些受体，故DDAVP与CRH刺激试验结果存在假阳性的可能性。因国内目前无CRH供应，临床上普遍采用DDAVP刺激试验。这些功能试验的特异度约为80%[26]，也有报道在约1/3的患者中结果可能不一致[27]。

IPSS一直是确定ACTH依赖性CS患者血ACTH来源的金标准。由于IPSS属于有创检查，为降低患者的风险，IPSS最好在专业的垂体疾病诊疗中心进行治疗[28]。中枢与外周ACTH梯度<2或CRH/DDAVP刺激后<3提示异位分泌ACTH肿瘤的可能性大，但该试验仍存在假阴性和假阳性的可能[28-29]。行IPSS时患者需处于高皮质醇血症状态（特别是周期性CS），同步检测催乳素水平有助于排除假阴性结果，提高IPSS的准确性[29]。IPSS确定ACTH来源（中枢还是外周）的准确性毋庸置疑，但用于定位肿瘤在垂体左侧或右侧的可靠性尚显不足[30]。

有研究报道，HDDST与CRH试验或DDAVP刺激试验均为阳性结果时，提示CD的可能性很大[31]，故建议当DDAVP刺激试验与HDDST结果不一致时再考虑行IPSS。笔者所在的四川大学华西医院垂体瘤及相关疾病诊疗中心研究发现，DDAVP刺激试验与HDDST结果均为阳性，并且鞍区MRI证实有垂体占位时，诊断CD的符合率几近100%[32]。2021年版共识建议，临床医生可结合患者的临床表现、CRH试验/DDAVP刺激试验和HDDST结果以及影像学检查结果等综合判断后决定是否需要行IPSS。

68Ga-DOTATATE是标记了同位素68Ga的生长抑素类似物，其与生长抑素受体的亲和力与奥曲肽类似，可作为异位分泌ACTH神经内分泌肿瘤的PET成像中的示踪剂[33]。68Ga-DOTATATE可定位约65%的肿瘤，并且图像较单光子111In-DTPA-奥曲肽更清晰，对小肿瘤具有更高的灵敏度[34]。但慢性炎症可能会导致假阳性结果，并且扫描阳性并不能证明该神经内分泌肿瘤是ACTH的来源[35]。

2 CD并发症的识别和管理

CD可存在高凝状态、糖代谢异常、心血管疾病、骨病及生长激素缺乏症等一系列并发症，其相关的合并症和并发症严重影响了患者的健康和生活质量[36]。2021年版共识强调对于CD的相关并发症进行早期识别和规范化管理。

2.1 高凝状态 CS患者常伴发高凝状态而致血栓栓塞事件（venous thromboembolic events，VTE）风险增加[37]。CS患者VTE的发生率较无功能垂体腺瘤患者增高10倍以上[38]，与健康人群相比，其OR值为 17.82〔95%CI（15.24，20.85）〕[39]。CD 患 者术后的最初几个月，其VTE风险仍持续存在，这表明高凝状态不能在血皮质醇水平正常后立即逆转[40]。预防血栓的治疗措施有可能降低患者术后VTE风险，尤其是疗程延长至术后30 d时。但目前对于如何精准识别有VTE风险的围术期CD患者并及时干预尚未达成共识[41]。

2.2 心血管疾病 CS患者罹患各种心血管疾病的风险增加，即使CS治愈后其心血管疾病风险仍可能持续存在[42]。CD患者中约30%合并2型糖尿病，16%～64%伴脂代谢异常。经治疗患者血皮质醇水平恢复正常后，其糖脂代谢紊乱可部分缓解，心血管系统的结构性改变如左心室肥厚、向心重构、扩张型心肌病、动脉内膜中层厚度增加、动脉粥样硬化斑块以及高血压、心力衰竭等会有所改善，但可能不会完全消退[42-43]。心肌梗死、卒中和其他血管事件是活动性或持续性CD患者死亡率增加的主要原因[43]。CD缓解后上述心血管疾病风险有所降低，但仍高于正常[44]。因此，2021年版共识强调在手术前后对CD患者心血管危险因素进行筛查和风险评估是必不可少的。

2.3 骨病 骨脆性增加是CS患者常见且较早出现的并发症，30%～50%的CD患者伴椎体骨折[45]，其机制与高皮质醇血症所致生长激素-胰岛素样生长因子 1（growth hormone–insulin-like growth factor 1，GH/IGF-1）水平低下、下丘脑-垂体-性腺轴功能受抑制以及甲状旁腺激素分泌节奏改变有关。有研究报道CS缓解后骨密度可增加，但部分患者骨折风险仍持续增高，特别是男性患者的风险高于女性[46]。无论CS是否缓解，传统的抗骨质疏松症治疗如双膦酸盐以及补充维生素D和钙等营养支持治疗均有助于改善骨密度，防止进一步的骨质流失[47]。笔者认为，目前CD患者骨质量和钙磷代谢情况值得临床医师高度重视，对于骨量减少或骨质疏松的患者也应该注意排查CS。

2.4 生长激素缺乏 高皮质醇血症抑制生长激素分泌，故超过半数的CS患者伴GH/IGF-1水平低下[48]。经治疗后达生化缓解的CS患者大多数下丘脑-垂体-性腺轴功能会在数年内恢复正常，但部分患者GH/IGF-1水平低下会长期存在[49]。持续的生长激素缺乏会加重CS的并发症，如骨质流失、肌病和记忆力缺陷[50]。有研究表明，生长激素替代治疗可降低CS患者的体质量、腰围、低密度脂蛋白胆固醇，增加骨密度，改善生活质量，并降低心脑血管疾病的发生风险[51]。目前国内临床上对CS伴GH/IGF-1水平低下的患者发生代谢综合征及心脑血管疾病风险增加的问题重视尚且不够，亟待加强。

2.5 其他并发症 CS患者的其他并发症还包括罹患感染的风险增加、中枢性甲状腺功能减退症、中枢性性腺功能障碍、近端肌萎缩等[51-52]。笔者所在单位的临床数据显示，中国CS患者合并低钾血症的概率及程度较高加索人严重，围术期感染尤其是机会菌及耐药菌感染是较大的挑战。此外，CS常伴发情绪障碍及认知功能障碍等，对患者生活质量影响很大，即使在CS治疗达生化缓解后仍可能持续存在[53]。需注意的是，CS缓解后患者既往存在的自身免疫性疾病有可能会再次活跃。

3 CD的术后复发监测

3.1 术后复发监测 经蝶手术（transsphenoidal surgery，TSS）是CD患者的首选治疗方法[3]。如果手术由经验丰富的外科医生执行，则约80%的微腺瘤患者和60%的大腺瘤患者术后会达到生化缓解[54]。本院资料显示，CD患者术后平均缓解率为72%，其中微腺瘤术后缓解率为84%[55]，与国内外卓越垂体瘤中心的数据一致[56]。CD患者的术后复发率为5%～35%，其中半数在术后5年内复发[56]。2021年版共识建议，应终身监测CD的复发情况（中等质量，强烈推荐）。CD患者术后HPA轴功能一旦恢复正常，即可开始定期监测HPA轴功能（通常每年监测1次）。LNSC、DST、UFC以及DDAVP刺激试验用于诊断CD是否复发的特异度均较好，西方国家的数据显示LNSC的灵敏度好于其他3项试验[57]。笔者建议，根据我国的实际情况，可首选DST用于定期监测HPA轴功能。

定义缓解的标准是术后即刻皮质醇浓度低或检测不到，但并不一定预示没有复发；一些患者在早期缓解后，术后皮质醇浓度很低（<5 μg/dl），也有可能在之后复发[58]。已公布的复发率为5%～35%，一半的复发出现在术后5年内，一半出现在10年或10年以上[59]，需要终身监测复发情况。在术前对DDAVP刺激试验有反应的患者中，术后早期对DDAVP刺激试验无反应（包括或不包括地塞米松或CRH）可预测复发风险，但大多数专家意见并不一致或不推荐使用[60]。

与用于CS的初始诊断相比，LNSC、1 mg-DST、UFC和DDAVP刺激试验对诊断复发的灵敏度较低，但特异度较高[61]（表1）。LNSC可以在1 mg-DST之前检测到术后皮质醇浓度升高，UFC通常是复发患者出现异常的最后一项检测。因此，LNSC可以允许开展早期干预，但由于结果的差异很大，建议进行系列诊断试验[62]。在HPA轴作用恢复后应开始复发情况评估，如果临床怀疑复发，应每年或更早地进行评估[62-63]。然而，在实践中，临床表现和生物标志物检测结果可能是不一致的。此外，早期复发的诊断对何时及如何治疗提出了挑战。

表1 CS诊断与CD复发监测的实验室检查指标Table 1 Laboratory tests for Cushing's syndrome diagnosis and monitoring for Cushing's disease recurrence

3.2 复发监测的临床建议 2021年版共识建议终身监测CD的复发（中等质量，强烈推荐）。术后动态检测可以潜在地预测复发（低质量，可自由选择的建议），但其在临床实践中的应用仍有待确定，因为一些预测复发的可能性低的患者可能在多年后复发。在现有的检测中，LNSC对检测复发最敏感，应在术后HPA轴恢复后每年进行（中等质量，强烈推荐）。LNSC通常在DST和UFC前显示异常结果，尽管对复发的监测也应考虑到个别患者在初始诊断时哪些特定检查显示异常结果（中等质量，强烈推荐）。如果只有轻微的生化异常，而没有高皮质醇血症的临床特征，可以考虑通过重复检测、密切监测并治疗并存疾病，而不是治疗潜在的疾病（低质量，酌情推荐）。

4 总结

综上，国际垂体协会更新的CD指南与国际内分泌协会发布的前两版指南相同，如果怀疑CS，诊断测试均可以帮助鉴别诊断或定性，指南建议从UFC、LNSC、1 mg-DST或组合开始，具体取决于当地的可用性。CD的并发症和合并症识别非常重要。CD治疗首选TSS，手术疗效和并发症发生与神经外科医师的经验密切相关。指南强烈推荐CD患者前往垂体疾病多学科诊疗中心接受诊断和治疗。四川大学华西医院目前正开展基于多学科专家团队（MDT）垂体疾病诊疗模式，针对CD在内的垂体腺瘤及相关疾病制定个体化的诊治方案和随访，显著改进了CD的诊治疗效。未来期待国内卓越垂体瘤中心开展更多创新性基础和临床研究来解决临床问题，更好地引领和规范包括CD在内的垂体疾病的诊疗。

作者贡献：谭惠文、余叶蓉提出主要研究内容及目的，负责文章的构思与设计；余叶蓉、李建薇、李佳琦、安振梅、王椿、魏懿进行研究的实施与可行性分析；谭惠文、唐宇进行文献整理、论文撰写和修改，绘制图表；余叶蓉负责文章的质量控制及审校、监督管理。

本文无利益冲突。