中成药联合β受体阻滞剂治疗冠心病室性早搏网状Meta分析

史胜楠，邓艳萍，刘建勋，王培利

1.中国中医科学院西苑医院基础医学研究所中药药理北京市重点实验室，北京 100091；

2.北京中医药大学研究生院，北京 100029；

3.中国中医科学院西苑医院国家中医心血管病医学研究中心，北京 100091

《中国心血管健康与疾病报告2019》指出，我国冠心病的发病率和病死率持续增加，严重影响我国人民的健康。室性早搏是冠心病常见的并发症，也是不良心血管事件和全因死亡的高危险因素之一，其发生机制可能与心肌瘢痕形成后心肌细胞膜电位不稳定，产生不均匀传导和不应期的区域有关。西医治疗包括β受体阻滞剂、离子通道阻滞剂和细胞膜稳定剂等。但抗心律失常药物并不能降低远期死亡率，可导致心律失常，短期疗效也受到循证医学的质疑。非药物疗法如射频消融术又因价格高、复发率高及适应证限制多等问题而难以推广。

冠心病室性早搏属中医学“胸痹”“心悸”“怔忡”“惊悸”范畴，为本虚标实之证。本虚为气血阴阳亏虚，标实为血瘀、痰浊、水饮、寒凝，多采用活血化瘀、益气、温阳、养阴、化痰、清热等治法，多种剂型的中成药被开发并广泛应用于临床。本研究通过网状Meta分析比较不同中成药治疗冠心病室性早搏的疗效差异，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据知识服务平台（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library建库至2020年11月1日中成药治疗冠心病室性早搏随机对照试验（RCT）文献。中文数据库检索词：冠心病室性早搏、室早、室性期前收缩、室性过早搏动、频发性室性期前收缩、偶发性室性期前收缩、中药、中西医、中成药、片、丸、散、口服液、胶囊、颗粒、随机、随机对照、RCT。英文数据库检索词：Coronary Heart Disease、

Ventricular Premature Complexes、Premature ventricular contractions、Chinese patent medicine、traditional Chinese medicine、randomized controlled trial。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型

纳入研究为中成药治疗冠心病室性早搏RCT，语种不限。

1.2.2 研究对象符合冠心病和室性早搏的临床诊断标准，年龄＞18岁，性别和种族不限。

1.2.3 干预措施

β受体阻滞剂是冠心病二级预防的基础药物之一，也是唯一被证实能够改善室性早搏远期预后、降低病死率且安全有效的药物，常用药物有酒石酸美托洛尔、比索洛尔等。故选择采用酒石酸美托洛尔/比索洛尔（不限剂型）作为对照组干预措施，试验组采用酒石酸美托洛尔/比索洛尔联合中成药（经药品监管部门批准上市）。

1.2.4 结局指标

①室性早搏疗效、临床症状疗效。显效：心电图或动态心电图检查恢复正常或室性早搏减少90%以上，胸闷、心悸临床症状消失或明显改善；有效：室性早搏减少50%～90%，胸闷、心悸有所改善；无效：室性早搏减少＜50%或无变化，胸闷、心悸无变化。总有效率（%）＝（显效例数＋有效例数）÷总例数×100%。②不良反应。

1.3 排除标准

①学位论文、会议论文、重复发表的文献、综述、系统评价、动物实验；②干预措施为多种中成药联用；③数据资料报告不全或无法获取全文；④试验组或对照组的样本量＜30例；⑤快速性心律失常或缓慢性心律失常伴其他合并症的研究，其他器质性疾病引起的室性早搏；⑥RCT数量少于3篇的中成药品种。

1.4 文献筛选、资料提取及质量评价

由2名研究者独立进行文献筛选和资料提取。通过NoteExpress3.2软件查找重复文献，根据纳排标准进行二次筛选与手工查重。将文献研究方法、患者基线特征、干预/对照措施、疗程、结局指标归纳至资料提取表。对数据进行交叉核对，采用Cochrane系统评价员手册5.3推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价。意见不统一时请第3名研究者协助解决。

1.5 统计学方法

本研究结局指标为二分类变量，采用比值比（OR）作为效应量，并计算相应的95%置信区间（CI）。采用Stata15.0进行基于频率学框架的网状Meta分析，利用Network组命令进行数据处理，将不同干预措施间存在的间接关系用网络证据图表示，计算累积排序曲线下面积（SURCA），比较不同干预措施间的疗效差异，绘制“比较-校正”图评估纳入研究的发表偏倚。网络证据图中，圆点代表样本量，各点间线代表研究数量；SUCRA用百分数表示，当SUCRA为100%时提示该治疗为网络中最有效，值越大表示网络中干预等级越好。不一致性检验主要用于评估直接比较结果和间接比较结果的一致程度，鉴于本研究中3个结局指标均未形成闭合环，故不进行不一致性检验。本研究严格按照系统评价和网状Meta分析优先报告条目（PRISMA）进行报告。

2 结果

2.1 文献检索

初步检索得到7 557篇文献，其中CNKI 1 077篇、VIP 1 023篇、万方数据3 798篇、CBM 1 633篇、PubMed 6篇、Embase 6篇、Cochrane Library 14篇。经筛选最终纳入52项研究，均为中文文献，筛选流程详见本文OSID码。

2.2 纳入研究基本特征

52项研究的样本量为30～80例，总样本量5 615例，其中试验组2 824例、对照组2 791例。共涉及4种中成药：稳心颗粒（A）、益心舒胶囊（B）、参松养心胶囊（C）、通脉养心丸（D）。纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入研究的质量评价

52项研究均采用随机分配方法，仅 11项注明随机数字表分配法；1项提及双盲，其余均未明确报告随机分配隐藏方法和盲法；52项结果皆完整；因无法获取研究注册方案，故结合文献方法学和研究结果查看，2项因方法学部分与研究结果报告不一致评估为高风险；其他偏倚来源为不清楚。纳入研究偏倚风险评价见图1。

图1 纳入文献偏倚风险评价

2.4 室性早搏疗效

2.4.1 室性早搏证据网络

52项研究报道了室性早搏有效率，涉及4种中成药，4个直接比较，对照组皆为β受体阻滞剂，无闭合环形成，各干预措施的网状关系见图2。稳心颗粒联合β受体阻滞剂的研究数量最多（29项），其次为参松养心胶囊联合β受体阻滞剂（12项）。

图2 室性早搏疗效网络证据

2.4.2 室性早搏网状Meta分析

共产生10个两两比较，其中4个比较的差异有统计学意义：A＋E、B＋E、C＋E、D＋E的疗效优于E组，见表2。根据SUCRA值对5种干预措施进行排序：C＋E（92.4%）＞A＋E（67.5%）＞B＋E（48.4%）＞D＋E（41.6%）＞E（0.2%），参松养心胶囊联合β受体阻滞剂疗效最佳，见图3。

表2 室性早搏疗效的网状Meta分析[OR（95%CI）]

图3 室性早搏疗效累积概率排序

2.5 临床症状疗效

2.5.1 临床症状疗效证据网络

21项报道了临床症状疗效，涉及4种中成药。

4个直接比较，各干预措施的网状关系见图4。稳心颗粒联合β受体阻滞剂的研究数量最多（11项），其次为参松养心胶囊联合β受体阻滞剂（4项）。

图4 临床症状疗效网络证据

2.5.2 临床症状疗效网状Meta分析

共产生了10个两两比较，其中6个比较的差异有统计学意义：A＋E、B＋E、C＋E、D＋E疗效优于E组，A＋E、C＋E组疗效优于B＋E组，见表3。根据SUCRA值对5种干预措施进行排序：C＋E（86.6%）＞A＋E（72.3%）＞D＋E（63.5%）＞B＋E（27.6%）＞E（0.1%），参松养心胶囊联合β受体阻滞剂疗效最佳，见图5。

图5 临床症状疗效累积概率排序

表3 临床症状疗效的网状Meta分析[OR（95%CI）]

2.6 发表偏倚

对室性早搏疗效、临床症状疗效2项效应指标生成倒漏斗图，结果显示对称度不佳，提示可能存在一定的发表偏倚，见图6。

图6 室性早搏疗效及临床症状疗效校正-比较漏斗图

2.7 不良反应/事件

30项研究报告了不良反应（详见OSID码）。其中A＋E组的不良反应率低于E组，差异有统计学意义，其余组间比较差异无统计学意义，见表4。表明相较于单用β受体阻滞剂，联合稳心颗粒发生不良反应概率更低。

表4 不良反应的网状Meta分析[OR（95%CI）]

3 讨论

本研究结果显示，β受体阻滞剂联合稳心颗粒、参松养心胶囊、益心舒胶囊、通脉养心丸在改善室性早搏疗效和缓解临床症状方面均优于单纯β受体阻滞剂治疗，其中参松养心胶囊联合β受体阻滞剂疗效最佳。参松养心胶囊以人参为君药益气安神，辅以麦冬、五味子、桑寄生、山萸肉养阴、滋补肝肾，佐以土鳖虫化瘀通络，甘松引诸药入心经，整体发挥益气养心、定悸复脉的作用。现代药理研究发现，参松养心胶囊可抑制多条离子通道，维持心肌细胞膜电位稳定，同时调节心脏自主神经功能，降低心肌自律性，改善心脏传导功能，以发挥广谱抗心律失常的作用。本研究结果仍需高质量RCT进一步验证。

在不良反应/事件方面，单纯β受体阻滞剂和联用中成药均在一定程度上出现了窦性心动过缓、头晕及胃肠道反应，由于纳入研究较少，且存在药物用法、用量的差异，尚不能确定中成药与不良反应之间的相关性。

本研究尚存在局限性：①仅11篇文献提及随机分配方式；52项研究均未说明分配隐藏及盲法，可能存在选择和实施偏倚；部分文献选择性报告了研究结果；灰色文献、会议论文、学位论文被排除，存在一定的发表偏倚，导致纳入文献总体质量偏低。②原始文献中疾病的诊断标准、用药剂量、疗程等不一致，导致本研究异质性较大，影响检验效能。③多数原始研究未对患者进行辨证分型，不同证型采用了统一的干预措施，影响临床疗效。④本研究所有结局指标的网络证据图均未形成闭合环，仅涉及中成药之间的间接比较，影响结果可信度。⑤本次纳入文献中，仅赵殿华的研究将心血管事件作为结局指标进行了疗效评估。虽然中西医结合治疗可显著减轻冠心病室性早搏患者的临床症状，但能否有效减少心血管事件发生、改善预后并没有确切的循证依据。

中医药的临床研究多集中于小样本的病例观察，试验方案设计不够严谨，未严格遵循“随机、对照、重复、盲法”四大原则，辨证辨病及疗效评定缺乏统一标准，使研究结论权威性下降，也制约了中医药的国际化。今后的研究应立足于中医特色，利用循证医学方法，开展大样本、多中心的RCT，为中医临床决策提供令人信服的证据。