ARNI与ACEI对急性失代偿心力衰竭患者心室重构及Nexilin、CPP的影响

卫曼曼 肖童 陈曦 张正勋 卢志强

(河南省胸科医院 1心血管内科五病区，河南 郑州 450003;2内分泌科)

急性失代偿性心力衰竭(ADHF)是慢性心力衰竭急速加重，心脏短时间的失代偿会引起心力衰竭恶化及心源性猝死，治疗不及时则有可能致使患者死亡，神经激素活性过度代偿会导致患者的自主神经功能障碍，影响心脏结构的功能〔1,2〕。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)可有效治疗心力衰竭，降低死亡风险，而沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶的双重抑制剂(ARNI)，与ACEI相比，可进一步降低心力衰竭患者的死亡风险〔3,4〕。心肌重构是心力衰竭发生及发展过程的核心机制，会伴由心脏结构的变化及功能的变化〔5〕。肽素(CPP)是血管加压素的同源糖肽类物质，可通过影响血管加压素的合成及转运进而影响心力衰竭疾病的发生发展〔6〕。Nexilin是心力衰竭严重程度的重要标志物，参与心力衰竭的发生发展〔7〕。本研究探讨ARNI与ACEI对ADHF患者心室重构及Nexilin、CPP的影响。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取河南省胸科医院于2017年4月至2019年2月收治的ADHF患者148例，随机分为研究组和对照组各74例。纳入标准：符合2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南〔8〕；伴有ADHF体征和症状。排除标准：伴有高钾血症及严重肝肾功能障碍患者；肺原发心脏病患者。两组基本资料无明显差异(P>0.05)。见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准且患者知情同意。

1.2方法 对照组口服培哚普利，1次/d，起始剂量每次2 mg，剂量逐渐增加至目标剂量8 mg。研究组口服沙库巴曲缬沙坦，2次/d，起始剂量为25 mg，每2 w增加一倍剂量，至200 mg，维持两组收缩压不低于95 mmHg，给药剂量达到目标剂量后维持目标剂量继续治疗至3个月。

1.3考察参数 有效性参数：采用心电图测定患者治疗前后左心室舒张末期内径(LVEDD)和左室射血分数(LVEF)；分别于治疗前后采取患者空腹静脉血，采用全自动生化分析仪测定患者血清中氨基末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)水平，采用酶联免疫吸附试验测定患者血清中嗜铬粒蛋白(Cg)A水平。分别于治疗前和治疗后，采取患者静脉血，采用酶联免疫吸附试验测定血清中肽素(CPP)水平及Nexilin水平。

安全性参数：测定患者治疗期间收缩压、血肌酶水平及血清钾水平，收缩压<90 mmHg表示为低血压，血肌酶水平≥221 μmol/L表示患者肾功能恶化，血清钾≥5.5 mmol/L表示患者伴有高钾血症，考察患者治疗期间症状性低血压、肾功能恶化、高钾血症及血管神经性水肿等症状发生情况。

随访：对所有患者进行电话或门诊随访，记录患者心衰再住院及死亡情况，截止随访时间为2020年9月30日。

1.4统计学方法 采用SPSS24.0软件进行t、χ2检验。

表1 两组临床资料比较

2 结 果

2.1两组治疗前后LVEDD、LVEF、NT-proBNP、CgA、CPP、Nexilin水平比较 治疗前，两组LVEDD、LVEF、NT-proBNP、CgA、CPP、Nexilin水平无明显差异(P>0.05)；治疗后，两组LVEDD、NT-proBNP、CgA、CPP、Nexilin水平明显降低，LVEF水平明显提高，且研究组较对照组变化幅度更大(P<0.01，P<0.001)，见表2。

2.2两组治疗期间安全性事件发生情况 研究组患者治疗期间安全性事件发生率(6.76%，症状性低血压52例、肾功能恶化2例、高钾血症1例)明显低于对照组(14.86%，症状性低血压3例、肾功能恶化4例、高钾血症4例；χ2=2.523，P=0.112)。

2.3两组随访结果 研究组随访期间LVEDD和LVEF恢复情况明显好于对照组(P<0.05)；全因死亡及心力衰竭再住院患者显著低于对照组(P<0.05)，随访期间两组症状性低血压、肾功能恶化及高钾血症差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 两组治疗前后LVEDD、LVEF、NT-proBNP、CgA、CPP、Nexilin水平比较

表3 两组随访结果比较(n，n=74)

3 讨 论

ADHF患者心肌重构是由交感神经兴奋异常、血流动力学异常及其他因素引起的一种典型且复杂的病理状态，主要表现是LVEDD升高及LVEF下降〔9〕。沙库巴曲缬沙坦代谢后会产生脑啡肽酶抑制剂，可分解脑啡肽酶，是心力衰竭患者机体清除利钠肽的速率降低，进而增加利钠肽水平，利钠肽通过耦联可进一步激活蛋白激酶G，舒张血管，并起到利尿和利钠作用，且对肾素的分泌具有一定的抑制作用，进而减轻心室肥厚、纤维化及心肌细胞的凋亡，控制醛固酮释放，使肾脏的血流动力学得到改善〔10〕。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，将Ⅱ受体与Ⅰ型受体的结合阻断，进而抑制血管收缩，降低心室重构及钠水潴留〔11〕。因此沙库巴曲缬沙坦可同时降低血管和心脏凋亡、重构、纤维化及心室肥厚，抑制心室重构，减轻心力衰竭症状〔12〕。本研究结果提示ARNI可有效抑制ADHF患者心室重构。

NT-proBNP产生于心肌细胞，而心肌细胞被刺激后会被蛋白酶裂解为NT-proBNP和BNP并进入血液循环中，导致血液中NT-proBNP水平升高，而沙库巴曲缬沙坦对BNP的降解具有抑制作用，因此可通过检测患者血清中NT-proBNP水平评估心力衰竭病情的严重程度〔13,14〕。CgA存在于神经内分泌细胞中，是酸性的亲水性分泌蛋白，弥散性神经内分泌系统及内分泌神经在应激状态下会大量释放CgA，主要存在于嗜铬性颗粒中，CgA最早是在肾上腺的嗜铬粒细胞的分泌颗粒中，其活性片段可抑制儿茶酚胺，且具有负性肌力的作用〔15〕。由于心力衰竭患者神经内分泌系统为激活状态，机体内儿茶酚胺和CgA平衡被打破，致使患者心肌肥大、细胞死亡、心室重构，加重心力衰竭病情，由于CgA会持续被刺激并持续表达，进而增加血液中CgA浓度，因此通过检测患者血清中CgA浓度可评估患者心力衰竭的严重程度〔16〕。沙库巴曲缬沙坦可抑制心肌细胞凋亡，进而减少NT-proBNP的产生，且对儿茶酚胺的释放具有抑制作用，并可逆转患者心室重塑，进而降低CgA水平〔17〕。本研究结果提示ARNI可有效降低ADHF患者血清中NT-proBNP和CgA水平，抑制心室重构。

CPP分泌于下丘脑，是血管加压素的同源糖肽类物质，而血管加压素是神经内分泌产物，在垂体后叶中存储，机体渗透压较高及缺氧条件下会大量释放，是判断心力衰竭比较灵敏的指标，CPP可促进合成精氨酸加压素，致使平滑肌收缩，增加心脏负荷，造成心脏结构改变，使心肌缺血加重〔18〕。Nexilin是一种肌动蛋白结合蛋白，可高度表达于心脏肌层。心力衰竭时会出现缺血和缺氧状态，而Nexilin在心肌细胞的表达心肌细胞缺血适应性有关，是心力衰竭病情变化的标志物，肌动蛋白聚合对Nexilin mRNA的表达具有控制作用，进而影响心肌细胞功能〔19〕。沙库巴曲缬沙坦可有效改善心肌缺血，加快恢复心肌舒张功能，降低心肌损伤，进而降低CPP和Nexilin水平〔20〕。本研究结果提示沙库巴曲缬沙坦可有效降低ADHF患者血清中CPP和Nexilin水平，改善患者心肌功能，且沙库巴曲缬沙坦对血管紧张素转化酶和氨基肽酶P无抑制作用，因此不良反应较低。

综上，沙库巴曲缬沙坦可有效改善急性失代偿心力衰竭患者心室重构、降低血清中Nexilin、CPP水平，改善患者心肌功能，且不良反应无增加。