基于复杂网络的缺血性脑卒中恢复期中药组方规律研究

庞艳楣 林石思 梁 平 广东省阳江市中医医院，广东 阳江 529500

脑卒中是一种高发于中老年人的脑血管疾病，是我国成人致死、致残的首位病因。根据统计，我国的脑卒中患者死亡率远高于世界平均水平，每年由脑卒中致死的患者高达188万[1]。缺血性脑卒中又称脑梗死[2]，属于中医学“中风病”，是脑卒中最常见的类型，并且占据了脑卒中的主要比例[3]。根据《中国脑卒中防治报告2019》概要[4]显示，我国40岁及以上的人群中缺血性脑卒中发病率由2005年的112/10万升高至2017年的156/10万。缺血性脑卒中恢复期是神经系统功能恢复和预后的重要时期。中药治疗是综合治疗缺血性脑卒中者神经功能恢复的重要手段之一。目前，我院已在治疗中风病、改善缺血性脑卒中神经功能缺损、降低致残和避免中风复发中积累了丰富的临床经验。基于已有的中药处方药物关系网络进行用药规律研究，对掌握与传承中医药防治疾病的经验具有重要意义。

本文从我院收治的诊断为“脑梗死”的病例，按照纳入标准和排除标准筛选出符合条件的病例，将病例用药处方的药物关系构建成复杂网络，利用复杂网络分析方法研究中药组方规律，并对核心用药关系进行分析，以期为临床提供经验参考和探索发掘医院制剂处方的新思路。

1 资料来源与方法

1.1 纳入标准 研究对象同时满足五个标准：①西医主要诊断为“脑梗死”；②年龄40～85岁；③在发病2周至6个月之间，进入恢复期；④住院期间使用口服中药饮片或中药配方颗粒；⑤出院情况为“好转”。

1.2 排除标准 只要符合以下一条即可排除： ①合并有出血性脑卒中患者；②急性期及后遗症期脑卒中、短暂性脑缺血发作及无症状脑梗塞的患者；③明确由脑部肿瘤、脑内寄生虫、脑外伤、血液病等相关疾病引起的脑卒中患者；④合并严重脏器功能不全或衰竭者；⑤合并影响本次研究的其他疾病者。

1.3 一般资料 从医院病案室的“广东省医疗机构病案统计管理系统”检索2016年1月至2018年12月出院、诊断为“脑梗死”的2281个病例，按照纳入标准和排除标准筛选出符合条件的245个病例。其中，男性142例(57.96%)，女性103例(42.04%)。患者年龄分布在41～85岁，平均年龄(66.39±10.90)岁。按辨证诊断[3]，这些病例包含风痰阻络证203例(82.86%)，气虚血瘀证18例(7.35%)，痰热腑实风痰上扰15例(6.12%)，痰瘀互阻证7例(2.86%)，肝肾亏虚证1例(0.41%)，痰热内闭证1例(0.41%)，涉及共2537组药方、150种中药。

1.4 处方数据规范化 将2537组药方的数据建立成处方数据库，并参照《中国药典》(2020年版)，对处方中的饮片名称和中药单味颗粒名称进行统一规范，如将法半夏、法半夏颗粒统一为半夏，将黑顺片、附子颗粒统一为附子，将黄芪、黄芪颗粒统一为黄芪。

1.5 数据分析方法 将数据库中2537组药方的用药关系构建成无向带权的配伍网络，其中每个节点表示一种药物，每条边表示两个边端点代表的药物出现在同一张处方中，即存在配伍关系，边的权重表示两种药物出现在同一药方的剂数。使用networkx python库对药物配伍网络进行存储和网络性质测量(包括节点数、边数、中心性、路径长度等指标)，用Gephi 0.9.2对网络进行可视化，再用Louvain算法[5]，对药物配伍网络进行社区检测，从而了解缺血性脑卒中恢复期治疗上的用药规律。

2 结果

2.1 高频次药物信息 统计高频次(出现频次300以上)的22种饮片的用药剂量及相应的频次，对照中国药典2020年版(以下简称“药典”)的用量范围，发现22种饮片用量均超出药典的用量范围，其中，白芍最大用量是药典最高用量范围的4倍，其次是天麻、地龙、川芎，最大用量均是药典最高用量范围的3倍。22种饮片中，活血化瘀药6种、补气药4种、理气药3种、补血药2种、化痰止咳平喘药2种、平肝息风药2种，利水渗湿药、清热药、开窍药各1种，说明活血化瘀药占主导地位。具体见表1、表2。

表1 高频次饮片的使用情况统计表(一)

表1 高频次饮片的使用情况统计表(一)

表2 高频次饮片的使用情况统计表(二)

表2 高频次饮片的使用情况统计表(二)

2.2 网络构建及可视化 根据2537组药方的用药关系构建出一个包含150个节点、3409条边的无向带权网络。其中网络中的所有节点都属于同一个连通分量，即网络中的节点互相可达。网络的可视化结果如图1所示，其中节点的颜色越深表示节点的度越大，边的颜色越深表示边的权重越大。

2.3 度中心性 度中心性是刻画网络节点重要性最直接的指标，其取值范围在0～1。节点的度中心性越大，说明节点在网络中的参与度越高，代表的药物越重要。表3展示了度中心性排名前15的药物的一些统计量及其所属类别。这些药物为茯苓、白术、黄芪、半夏、丹参、天麻、当归、甘草、地龙、川芎、胆南星、桃仁、红花、牛膝和陈皮，包含活血化瘀药5种、补气药3种、补血药1种、化痰药2种、平肝息风药2种、利水渗湿药1种和理气药1种，其中活血化瘀药占主导地位。度中心性排位前15的药物在2537剂处方中亦有着较高的出现频次，说明这些药物可能是缺血性脑卒中恢复期治疗的关键药物。

图1 缺血性脑卒中恢复期用药药物配伍网络可视化图

表3 度中心性排名前15位的药物

2.4 边权重 边的权重表示两种药物同时出现在一组药方的频率，可以反映两种药物互相关联、被同时使用的强度。表4展示了网络中边权重排名前30的节点对。

表4 边权重排名前30的节点对

2.5 路径长度和聚类系数 节点对的路径长度是连接这个节点对经过的边数，网络中所有药物节点对之间最短路径长度的最大值即为网络的直径。在缺血性脑卒中恢复期用药药物配伍网络中，网络的直径为3，平均路径长度为1.70。表5展示了该网络所有节点对的最短路径长度的分布，表中“频数”为特定最短路径长度在网络中出现的次数，“比率”为频数占总频数的比例。其中，网络中大多数节点对(99.45%)的距离小于等于2，表示各种药物之间的联系较为紧密。聚类系数是网络中节点的邻接点互相有连接关系的概率，反映了网络中节点结集成团的程度。在缺血性脑卒中恢复期用药药物配伍网络中，网络的聚类系数为0.78，表明网络中节点的聚集程度较高。同时，由该网络的平均路径长度较小、聚类系数较大可以发现，该网络是一个“小世界网络”。

表5 药物配伍网络节点对的最短路径长度分布

2.6 社区检测 社区检测又称社区发现和网络聚类，能将网络中紧密连接的节点划分在同一个社区，从而有效揭示节点的派系关系。本研究的药物节点被划分到三个社区，分别由60种、36种、54种药物组成。表6列出了各社区中度≥50的节点表示的中药，其中社区3的药物频次、度值均较高，包含了半夏白术天麻汤、补阳还五汤、天麻钩藤饮、涤痰汤加减，显示治法以燥湿化痰、平肝熄风、活血通络、养血逐瘀为主。

表6 社区中药种数及代表药物(度≥50)

表6 社区中药种数及代表药物(度≥50)

3 讨论

3.1 用药剂量、频次分析 研究发现，涉及的150种药物相互之间没有配伍禁忌，也没发生药物不良反应，但大多数品种有出现用量超药典规定用量范围的情况，而总体超量使用频次、超量幅度不高。中药剂量的确定应与药材质量、患者疾病缓急情况和身体素质、时节、地域等密切相关。药典凡例中表明，中药饮片的用量“必要时可根据需要酌情增减”，中药饮片因不同剂量发挥不同的功效也常见报道，历代医家也有善于使用超大剂量中药治疗急症的经验[6]。为保障用药安全，有医院在HIS系统中安装实时监控软件进行超剂量的维护，对有毒中药饮片按照药典的剂量上限、无毒中药饮片按照药典剂量上限的2倍进行超剂量的维护。医生开具更高剂量时，系统会及时提醒须重新输入密码确认[7]。

22种高频中药按功效分类，统计分析结果显示，所有药物共涉及8大类别，其中累计使用频次最高者为活血化瘀药，共7522次，频率为30.59%(该类药物用药频次/总用药频次)；其次为补益药(包括补气药、补血药)，共5968次，频率为24.27%；平肝息风药(2933次)频率为11.93%；化痰药(2786次)频率为11.33%。

活血化瘀药的使用频次位居首位。血瘀是缺血性脑卒中患者恢复期病因的核心[8]，血瘀贯穿中风病的始终[9]。中医认为，痰可致瘀，瘀可致痰，痰瘀互结。痰瘀能够继续滞于脑窍，加重缺血性中风恢复期患者的病情[10]。在治疗缺血性脑卒中恢复期痰证患者时，根据“久病多瘀”，临床考虑到患者痰瘀互结的可能，适当加入丹参、红花、桃仁等活血化瘀药，既可针对血瘀证发挥治疗作用，也可以治疗痰瘀互结，使瘀血消散，脉道通畅，能有效改善患者病情预后，防止缺血性脑卒中的再次发作，体现了中医未病先防的思维与实践。

补益药(包括补气药、补血药)的使用频次位居第二。气阴两虚是缺血性脑卒中患者恢复期的一个重要病机[8]。中医基础理论认为，气有推动作用，气虚则无力行血，致血脉运行不畅，产生瘀血，瘀血痹阻脑窍经络，继而发病。缺血性脑卒中恢复期患者大多发病日久，而久病易耗气伤血。根据“正气存内，邪不可干”的指导思想，选用白术、当归、黄芪等益气养血之品，扶正以祛邪，对于久病后气血两虚、血行不畅具有较好的疗效，促进患者疾病的向愈。

3.2 核心药物分析 研究结果显示，本院治疗缺血性脑卒中恢复期的核心中药有茯苓、白术、黄芪、半夏、丹参、当归、天麻、甘草、地龙、川芎、胆南星、红花、桃仁、牛膝等，这些药物具有较高的使用频次、度中心性。其中，茯苓利水渗湿、健脾安神；白术补气健脾、燥湿利水，具有包括扩血管和脑保护等作用[11]；黄芪补气升阳，行气健脾，具有保护心血管和神经系统的作用[12]；半夏燥湿化痰、消痞散结，可用于痰饮眩晕[13]；丹参活血祛瘀、除烦安神，能改善微循环、降血脂、抗凝、抗血栓[14]；天麻息风止痉、祛风通络，有镇静、降血压、抑制血小板聚集等作用[15]；当归补血活血，具有抑制血小板聚集、抗血栓、降血脂等作用[16]；甘草能补中益气、调和药性；地龙清热息风、通络祛瘀；川芎为血中之气药，有活血行气、祛风止痛之功效，能改善微循环、镇静解痉[17]；胆南星善祛经络风痰、开窍醒神；红花、桃仁可活血祛瘀，改善微循环[18-19]；牛膝逐瘀通络、滋补肝肾等。根据药理研究[20]，以上药物对神经系统的药理作用包括镇静、催眠、抗惊厥等。在对循环系统的药理作用方面，除了半夏有促凝血作用外，大多数药物具有降低血液黏滞性，抑制血小板聚集，而呈现抗凝血，抗血栓形成，甚至溶解血栓等作用。可见，以上药物均符合治疗缺血性脑卒中恢复期的用药规律。

3.3 临证与组方规律分析 所抽取的245个病例中，以风痰阻络证203例(占82.86%)居多，这与《中国脑梗死中西医结合诊治指南(2017)》描述“风痰阻络证，多见于脑梗死的急性期”有偏差，是因为抽查的病例来自住院患者，处方主要来自患者急性期入院后2～6周至情况稳定恢复期初期的用药。对于刚进入恢复期初期的患者，大多遗留急性期的表现。

边权重排序、社区检测结果显示，社区3中度≥50的药物品种数最多，度值普遍较高，药物相互间也有较大的边权重。经专家确认，社区3包含的药物组方是我院常用治疗缺血性脑卒中恢复期的基础方，分别由半夏白术天麻汤、补阳还五汤、天麻钩藤饮、涤痰汤等经方化裁所得。社区1、2的药物均可随证用作社区3药物组方的补充。中风的病理性质多为“本虚标实”“本虚”见于气虚、阴虚、肾虚等，“标实”见于痰浊、瘀血等[21]。气阴两虚、瘀血阻络是缺血性脑卒中恢复期的基本病机[22]。

我院在辨证论治治疗缺血性脑卒中恢复期患者时，针对其病因病机，治则是标本兼治，治标有活血逐瘀、平肝息风、健脾利水、理气化痰等，尤以活血逐瘀为主，治本有补气健脾、补血养阴、补肝肾等。较大程度地改善了患者气阴两虚、瘀血阻络、阴虚风动、风火夹痰等症状。实践证明，我院临床在治疗缺血性脑卒中患者时，重视继承传统，善用这些经方，推陈出新，取得很好的临床效果。

研究通过应用复杂网络分析方法，研究了我院临床治疗缺血性脑卒中恢复期的用药规律，也为研究中医传统方剂在实际临床应用的实用性、科学性提供了新的思路，但由于中老年患者病情大多较为复杂，故按纳入标准和排除标准筛选最终纳入研究的样本数较小，临床用药仍须结合患者实际。