皮质类固醇激素治疗前庭神经炎疗效的Meta分析

柳鑫 邢巍巍

前庭神经炎(vestibular neuritis，VN)是由于前庭感受器及前庭神经炎症而引起的急性单侧前庭功能损伤综合征[1]，每年发病率为3.5/100 000万，是成人外周性眩晕中常见的原因之一[2]。发病的高峰年龄为40～50岁，男女性发病率无明显差别。该病的病因尚未完全明确，国内外研究认为主要与前庭神经病毒感染及前庭血供障碍等有关。由于VN的病因、发病机制等尚未完全阐明，因此VN仍无特异性治疗方法。皮质类固醇激素早已被应用于临床，但其疗效一直存在争议。因此，本文搜集2020年4月前发表的相关文献，使用眩晕残障程度评定量表(dizziness handicap inventory，DHI)评分和冷热试验半规管轻瘫(canal paresis，CP)及住院时间作为疗效观察指标，系统评价皮质类固醇激素治疗VN的效果，为激素治疗VN提供有价值的循证医学依据。

1 资料与方法

1.1文献检索策略 在中国知网、万方、维普、Web of science、EMBASE、Cochrane library、PubMed数据库中，检索皮质类固醇激素治疗VN的临床对照研究；中文检索词包括“激素”“皮质醇激素”及“前庭神经(元)炎”“急性迷路炎”“流行性眩晕”“流行性神经迷路炎”“前庭麻痹症”；英文主题词检索词包括“Hydrocortisone”“Vestibule neuritis”，自由词参考PubMed数据库中MeSH检索结果，根据PICOS原则，先检索主题词，再结合自由词检索，最后合并检索，并手工检索相关会议论文集及所有检索到文献的参考文献等，尽可能全面地收集资料。检索日期截止2020年4月。

1.2文献纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 ①研究类型：从上述数据库中检索关于皮质类固醇激素治疗VN的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)和回顾性研究(retrospective study，RCS)；② 研究对象：诊断为VN的患者：急性或亚急性持续性眩晕，视物旋转、平衡障碍，可伴恶心及呕吐；无听力及耳蜗受损症状；专科检查可见水平或水平扭转性向健侧的自发性眼震；半规管功能检查提示单侧半规管功能减退或丧失；③干预措施：激素组可使用任何皮质类固醇激素(任何时间、剂量及途径等)，与安慰剂、无治疗或其他治疗作为对照，随访时间12个月；④结局指标：前庭功能恢复指标为CP值(CP值>20%为异常)；临床症状恢复指标为DHI评分；住院时间。

1.2.2排除标准 任何包括糖尿病、严重高血压、类固醇使用禁忌症、前庭或耳蜗症状的患者的研究；质量差、重复及数据不全等无法统计的文献；研究设计中分组不符合本文纳入标准；研究对象少于10例。

1.3数据提取与方法学质量评价 由两名研究人员独立进行数据提取，设计Excel数据提取表，数据提取的内容包括：题目、第一作者及发表年份等，患者基本资料、样本量、干预措施、随访时间及结局指标等； 对提取完成的数据进行核对，对于有分歧的数据，首先由两名研究人员协商，若不能达成一致，则由第三名研究人员来决定是否纳入。RCT文献质量评价方法采用Cochrane风险偏倚评估工具，内容包括：①选择偏倚(随机序列的产生和分配隐藏)；②实施偏倚(对研究者和受试者施盲)；③测量偏倚(研究结果盲法评价)；④随访偏倚(结果数据的完整性)；⑤报告偏倚(选择性报告研究结果)；⑥其他偏倚(其他偏倚来源)。RCS根据中国循证医学中心的《非随机临床对照试验质量评价标准与记分表》标准进行评价，内容包括：分组方法、盲法、报告失访、研究基线、诊断标准、混杂因素控制6个方面进行评价，满分为12分。

1.4统计学方法 采用RevMan5.3进行统计学分析。二分类变量的统计学方法采用M-H法，效应指标选择风险比(risk ratio，RR)；连续性变量的统计学方法采用I-V法，效应指标选择均数差( mean difference，MD)，区间估计采用95%置信区间(CI)。异质性检验采用I2检验，若P>0．1，I2≤50%，说明异质性较小，采用固定效应模型(fixed-effects model，FEM)；若P≤0.1，I2>50%，说明异质性较大，采用随机效应模型(random-effects model，REM)。绘制漏斗图, 评估发表偏倚。漏斗图对称表示发表偏倚较小，异质性较小。

2 结果

2.1检索结果 共检索到666篇文献，其中中文文献25篇，英文文献641篇；通过剔除重复文献、阅读全文、排除结局指标及纳入标准不符文献后最终纳入9篇符合标准的文献进行分析。

2.2纳入文献的基本特征 纳入的9篇文献包括7篇RCT，2篇RCS；样本量共426例，观察组189例，对照组237例。其中8篇文献对照组使用安慰剂，另1篇对照组为康复锻炼。基本情况见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3纳入文献的质量评价 7篇RCT文献质量评价方法采用Cochrane风险偏倚评估工具，研究风险偏倚结果见图1。2篇RCS根据中国循证医学中心的《非随机临床对照试验质量评价标准与记分表》标准进行评价，见表2。

图1 2篇RCT文献偏倚风险结果比例图

表2 2篇RCS文献质量评价

2.4文献Meta分析结果

2.4.1冷热试验半规管轻瘫(CP值)

2.4.1.1治疗后1个月 本组纳入4篇文献，各研究间有异质性(P=0.07，I2=57%)，采用随机效应模型进行数据合并。合并后的RR=1.80，95%Cl(0.70，4.63)，P>0.05，表明是否使用皮质类固醇激素治疗前庭神经炎后1个月对其前庭功能的恢复差异无统计学意义(图2)。

图2 两组患者治疗后1个月CP值比较的Meta分析森林图

2.4.1.2治疗后6个月 本组纳入3篇文献，各研究间无异质性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效应模型进行数据合并。合并后的RR=1.01，95%Cl(0.74，1.39)，P>0.05，表明是否使用皮质类固醇激素治疗前庭神经炎后6个月对其前庭功能的恢复差异无统计学意义(图3)。

2.4.1.3治疗后12个月 本组纳入4篇文献，各研究间有异质性(P=0.003，I2=78%)，采用随机效应模型进行数据合并。合并后的RR=1.54，95%Cl(0.88，2.69)，P>0.05，表明是否使用皮质类固醇激素治疗前庭神经炎后12个月对其前庭功能的恢复差异无统计学意义(图4)。从图5中可见，漏斗图对称性良好，发表偏倚较小。

图3 两组患者治疗后6个月CP值比较的Meta分析森林图

图4 两组患者治疗后12个月CP值比较的Meta分析森林图

图5 两组患者治疗后12个月CP值比较的Meta分析漏斗图

2.4.2眩晕残障程度评定量表(DHI)评分

2.4.2.1治疗前 本组纳入3篇文献，各研究间无明显异质性(P=0.15，I2=47%)，采用固定效应模型进行数据合并。合并后的MD=0.48，95%Cl(-1.43，2.39)，P>0.05，表明在使用皮质类固醇激素治疗前，前庭神经炎的临床症状恢复指标DHI评分差异无统计学意义(图6)。其漏斗图见图7，对称性欠佳，表明存在一定发表偏倚。

图6 两组患者治疗前DHI评分比较的Meta分析森林图

图7 两组患者治疗前DHI评分比较的Meta分析漏斗图

2.4.2.2治疗后1个月 本组纳入2篇文献，各研究间无异质性(P=0.66，I2=0%)，采用固定效应模型进行数据合并。合并后的MD=3.36，95%Cl(-4.93，11.65)，P>0.05，表明是否使用皮质类固醇激素治疗前庭神经炎患者后1个月对其临床症状恢复指标DHI评分差异无统计学意义(图8)。

2.4.2.3治疗后6个月 本组纳入3篇文献，各研究间无异质性(P=0.51，I2=0%)，采用固定效应模型进行数据合并。合并后的MD=-2.41，95%Cl(-4.29，-0.53)，P<0.05，表明是否使用皮质类固醇激素治疗前庭神经炎患者后6个月对其临床症状恢复指标DHI评分差异有统计学意义(图9)，且激素组较对照组治疗后6个月DHI评分较低，表明激素治疗前庭神经炎后6个月左右可能有效，但具体时间无法确定。

图8 两组患者治疗后1个月DHI评分比较的Meta分析森林图

图9 两组患者治疗后6个月DHI评分比较的Meta分析森林图

图10 两组患者住院时间比较的Meta分析森林图

2.4.3住院时间 本组纳入3篇文献，各研究间无明显异质性(P=0.28，I2=22%)，采用固定效应模型进行数据合并。合并后的MD=-0.92，95%Cl(-1.37，-0.47)，P<0.000 1，表明是否使用皮质类固醇激素治疗前庭神经炎对住院时间差异有统计学意义(图10)。其漏斗图见图11，对称性尚可，表明发表偏倚较小。

图11 两组患者住院时间比较的Meta分析漏斗图

3 讨论

VN是一种常见的耳科疾病，近年来发病率逐渐升高，引起很多学者的关注,其治疗仍无统一定论。有研究表明，在亚细胞水平上，类固醇激素受体与炎症转录因子相互作用，从而抑制促炎分子；在细胞水平上，皮质类固醇可减少炎症细胞的数量，炎症抑制的程度与类固醇的组织浓度有关，通过减轻前庭神经和内耳前庭的组织肿胀而改善VN患者的外周前庭功能。因此，从理论上讲，类固醇激素是有望改善VN患者的临床症状、提高疗效的一项治疗，但国内外关于其对VN疗效的研究结论不一。

国外一项系统分析指出皮质类固醇有利于半规管麻痹的恢复，但不改善临床症状[12]。Fishman等[13]指出，基于现有数据，无足够证据支持VN患者使用皮质类固醇激素治疗有效。与前者相比，后者在处理数据时尽管存在显著异质性，仍使用固定效应模型进行数据合并，数据处理方式存在不妥，更改模型后，结果出现差异，与前者结论一致。关于激素治疗VN的疗效仍存在争议。Wegner等[14]发现类固醇激素对临床症状和周围前庭功能无明显疗效，不足以被认为具有重要的临床意义。但亦有学者持不同观点，如Goudakos等[7]发现皮质类固醇可以加快患者临床症状和半规管功能的恢复。因此，本研究利用Meta分析进一步评价皮质类固醇激素治疗VN的疗效，为临床是否选择激素治疗提供参考。

临床上，将VN分为前庭上神经炎、全神经炎和前庭下神经炎，以前庭上神经炎为最多见[15]。VN的前庭功能评估应该是多项前庭功能检测的综合评估。虽然冷热试验对前庭功能的评估有其局限性，但仍是临床上最基础、最常用的前庭功能检查方法[16]，由于VN主要累及前庭上神经系统，而且在收纳的相关文献中其他前庭功能检查数据不完善，故本研究选择冷热试验CP值作为前庭功能判定指标。结果显示皮质类固醇激素治疗后1、6、12个月，类固醇激素治疗VN对其前庭功能恢复并无显著意义。此结果可能与各研究之间的临床设计差异、注射激素的剂量以及其他药物及治疗的联合使用相关，如纳入的多篇文献中加入了前庭康复锻炼或其他药物治疗，可能对结果产生影响。有学者[7,8,10]研究发现及早进行前庭康复锻炼有利于静态、动态及动静态下前庭眼反射(vestibulo ocular reflex,VOR)、前庭脊髓反应(vestibular spinal reflex,VSR)、前庭颈反射(vestibular colliculus reflex,VCR)等前庭与其他多系统关联功能的恢复，利于中枢前庭代偿的早期介入与作用，利于机体平衡及诸种姿势的维持及运动机能的恢复，利于人体空间位置感知与诸种视觉和运动功能的完美建立。激素给药途径及剂量对结果亦可能有影响，虽然有文献报道较低剂量与较高剂量的激素治疗效果似乎没有区别，但激素治疗VN是否有剂量依赖性，仍需进一步研究[6]。

DHI问卷用于量化日常生活中与头晕症状相关的自感障碍水平，与客观的平衡性测试结果有很好的相关性。本研究显示皮质类固醇治疗后6个月，两组间DHI评分差异有统计学意义，表明在某个时间段类固醇治疗可能是有效的，但是这个时间段具体在什么时间，仍需进一步研究。Kariberg等[6]提出VN患者的主观症状不仅与外周前庭功能有关，还与中央前庭代偿、焦虑和抑郁或前庭神经炎后良性阵发性位置性眩晕有关;Shupak[7]认为VN患者的电生理检查结果与临床症状之间缺乏相关性，可解释为何前庭功能无明显改善但临床症状有所减轻；Julia等[17]也发现类固醇治疗的时机可能对VN的恢复很重要，但是根据目前可获得的数据，尚无足够证据表明在哪一时间段积极治疗对VN有效，其治疗应该个体化。

住院时间亦可作为临床上患者主观症状减轻的判定指标之一，本研究结果提示皮质类固醇治疗可缩短VN患者的住院时间。Olabi等[18]的动物实验表明，皮质激素治疗可加速改善中枢前庭代偿功能；亦有文献[19]报道皮质类固醇可有效缩短VN的症状期，与本研究结论一致。还有学者认为急性头晕症状的减轻与糖皮质激素的神经精神作用(情感、行为和认知表现)有关[20]，从而缩短住院时间，但该论点还有待进一步研究。

目前，关于VN的诊断和治疗还没有统一的指南或共识。本Meta分析结果显示，虽然皮质类固醇激素对VN患者的前庭功能改善并不明显优于其他治疗，但可在一定程度上改善主观症状并可以缩短住院时间，表明激素治疗VN有一定实用价值，但使用的时机、剂量、如何避免副作用等还有待进一步研究。

本研究仅纳入了9篇文献，7篇RCT文献的质量及方法均存在一定差异，各条评价方法不充分，均可能有偏倚。生成随机序列不充分，会发生选择偏倚，而其中3篇文献采用计算机生成的块随机分配，1篇采用数字表进行随机化分配，3篇文献未提及随机分配方法，提示有偏倚可能；分配前分配隐藏方法不充分，其中2篇文献未提及分配隐藏方法，可能发生选择性偏倚；盲法避免了参与者、实施者及结局评估者了解干预信息的所有措施，可以减少信息偏倚，而2篇提及双盲，1篇单盲，4篇文献均未提及盲法的应用；不全结局数据的数量、性质、处理方式或选择性报道结局可能导致发表偏倚，本研究中只有2篇文献明确记录退出、失访病例数并注明原因给予分析。2篇RCS均未提及分组方法及盲法，可能产生结果偏倚。另外，本研究中的样本量略少，漏斗图检验效能不足，可能存在偏倚。激素治疗可产生副作用，这方面发表文献较少，故本文未探讨对类固醇激素治疗VN的安全性。综上，本研究结论具有一定的局限性，仅为临床应用皮质类固醇激素治疗VN提供参考。希望未来能有更大样本、质量更高、设计更严谨的激素治疗VN的研究，以进一步提高循证依据。