正念疗法对多发性硬化症患者疲劳及负性情绪影响的Meta分析

何 磊 李 敏 王 芳 季翠玲 柏晓燕 狄恒丹 陈 璐

多发性硬化症(multiple sclerosis,MS )是一种以自身免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘病变为基础的慢性炎症性疾病，可引发单眼视力丧失、肢体无力或感觉丧失、复视或共济失调等表现[1]。调查[2]显示，全球罹患MS人数高达300万，引发国民经济损失超100亿美元/年，造成重大的公共卫生负担。MS后疲劳是一种病理性、持续性的躯体性乏力和精神缺乏综合征[3]。研究[4]表明，MS患者的疲劳率达80%，极大地影响日常活动和生活质量。MS患者精神健康受损是正常人的三倍，其中抑郁症的终身发病率约50%，焦虑症的发病率约36%～54%，47.71%患者承受高度压力[5-9]。高发的躯体症状和精神疾病显著影响患者的日常生活能力和生活质量。目前尚缺乏针对性药物改善MS患者的疲劳和心理障碍疾病。因此，心理行为干预仍然是大多数MS患者改善躯体症状和心理障碍疾病的主要途径[10]。

正念，起源于佛教的《四念往经》，佛教中最核心的禅法[11]。正念疗法作为一种积极的心理干预方法，主要通过培养一种“有目的”与“专注”的心态，以减少“心智漫游”和“思维游荡”，从而避免陷入习惯性思维模式，达到关注当下、接纳现状的目的[12]。该疗法主要包括正念减压疗法、正念认知疗法、承诺与接收疗法和辩证行为治疗法，目前部分研究者已逐渐开展对MS患者的心理健康与躯体症状研究，但各研究得出的干预效果存在争议，并且研究样本量较小。因此，本研究采用Meta分析方法，将应用正念疗法对MS患者患者改善躯体症状、提高心理健康的文献进行综合评价，旨在为临床制定合适的减轻躯体症状、提高幸福感的干预方法提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Cochrane Library、Web of science、EMbase、CINHL数据库。中文检索词为：(多发性硬化)AND(正念OR正念疗法OR正念减压OR正念训练OR正念冥想)。英文检索词为：(“multiple sclerosis” OR “MS” OR “demyelinating disease” OR “relapsing remitting”)AND(“mindfulness based stress reduction” OR “mindfulness” OR “MBSR” OR “MBI” OR “mindfulness intervention”)。检索时限为建库至2021年8月12日。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：①研究对象，临床确诊为MS患者，并符合2017版多发性硬化症诊断标准[13]。②干预措施：试验组采用正念疗法进行躯体症状和心理健康的训练；对照组不干预，或采用心理教育，或常规护理。③结局指标：疲劳(fatigue severity scale，modified fatigue impact scale)、压力(perceived stress scale，DASS-21)、焦虑(DASS-21、beck anxiety inventory、hospital anxiety and depression scale)和抑郁(DASS-21、beck depression inventory-Ⅱ、hospital anxiety and depression scale)。④语种：中文、英文。排除标准：①无法获取全文。②无法有效提取数据。③文献类型为综述、系统评价、Meta分析、会议论文、动物实验、质性研究。④未发表或重复发表文献。⑤文献质量过低，Jadad评分<2分。

1.3 文献筛选与数据提取 由两名研究者依据纳入和排除标准，独立筛选文献、提取资料、交叉核对，如有分歧交于第3位研究者共同商议裁定。采用Excel 2016录入提取相关资料，资料提取内容主要包括第一作者、发表年份、国家、对照组和试验组例数、干预措施、干预时间、结局指标等。采用End Note X9录入已检索文献标题，筛除重复文献。将明显与本研究主题、研究对象、干预措施不符的剔除，获取剩余文献全文，最终确定是否纳入研究。

1.4 文献质量评价 两名评价员依据Cochrane Reviewers Handbook 5.1.0推荐的偏倚风险评估工具为标准，从随机序列的产生、是否分配方案的隐藏、是否对受试者及研究者采用盲法、是否对结果评价员采用盲法、结局数据的完整性、选择性报告、其它偏倚来源七个方面进行评价，每项内容分高风险、低风险、不清楚三个评价等级，若完全符合上述内容，低度偏倚，质量等级A级；部分符合上述内容，中度偏倚，质量等级B级；完全不符合，高度偏倚，质量等级C级。

1.5 统计学方法 采用Revman 5.3软件统计分析，本研究结局指标均为连续性变量，且同一指标评价工具不一致，采用标准化均数差(SMD)合成效应值，并计算95%可信区间。异质性分析采用Q检验和I2检验，若存在异质性(P<0.05，I2>50%)，采用随机效应模型；若无异质性(P>0.05，I2<50%)，采用固定效应模型进行分析，以P<0.05为差异有统计学意义。若临床研究间存在异质性，对可能出现异质性因素选择亚组分析或Meta回归分析，若无法进行则放弃Meta分析进行描述性分析。以漏斗图评价发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过中英文数据库检索，初步检出相关文献757篇，经逐层筛选，最终选择纳入Meta分析12篇文献，均为英文文献。文献的筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征 最终纳入文献12篇[14-25]，研究对象共664例，发表年限为2010～2021年，纳入文献均为英文语种，研究分别来自瑞士[14]、伊朗[15,17-18,21-22]、英国[16,20,23,25]、意大利[19]和美国[24]。10篇文献[14,16-20,22-25](558例患者)结局指标为疲劳；7篇文献[15,18-21,24-25](310例患者)结局指标为压力；8篇文献[15,16,19,21-25](406例患者)结局指标为焦虑；7篇文献[15,16,19,21,23-25](386例患者)结局指标为抑郁。试验组正念疗法干预周期除Morrow等[25]为10周，其余均为8周，除Kolahkaj等[15]、Nejati等[17]、Pouyanfard等[22]、Cavalera等[23]和Morrow等[23]无家庭作业，其余每天均布置家庭作业，Alisaleh等[18]未明确每天家庭作业时长。见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献质量评价 本研究共纳入12项研究[14-25]均为随机对照试验，其中11项研究[14-17,19-25]详述随机序列的产生，3项研究[19,21,24]对研究对象和干预者采用盲法，7项研究[14,16-17,20-21,24-25]对结果评价者采用盲法，所有研究均提供完整数据且不存在选择性报告研究结果，另外9项研究[14-16,18-21,24-25]无其它潜在偏倚。见表2。

表2 纳入文献的方法学质量评价结果

2.4 Meta分析结果

2.4.1 疲劳 共有10项研究[14,16-20,22-25]报告了正念疗法对患者疲劳症状的影响，因为采用不同评价工具进行结局指标测量，故对数据进行均数标准化处理，各研究间存在异质性(I2=56%,P=0.01)，采用随机效应模型分析。分析显示，差异有统计学意义[SMD=-0.52,95%CI(-0.80～-0.24),Z=3.64,P<0.001]。依据对照组干预方式不同进行亚组分析显示，当对照组采用常规护理时，差异无统计学意义[SMD=-1.24,95%CI(-2.65,0.18),Z=1.71,P<0.001]；当对照组采用心理教育时，差异有统计学意义[SMD=-0.28,95%CI(-053,-0.03),Z=2.10,P=0.03]；当对照组无干预措施时，正念疗法在缓解疲劳上有明显优势，差异有统计学意义[SMD=-0.63,95%CI(-0.98,-0.28),Z=3.57,P<0.001]。见图2。

图2 正念疗法对患者疲劳症状影响的森林图

2.4.2 压力 共有7项研究[15,18-21,24,25]报告了正念疗法对患者感知压力的影响，因采用不同评价工具进行结局指标测量，故对数据进行均数标准化处理，各研究间存在异质性(I2=71%，P=0.002)，采用随机效应模型分析。分析显示，差异有统计学意义[SMD=-1.02,95%CI(-1.48,-0.56),Z=4.35,P<0.001]。见图3。

图3 正念疗法对患者感知压力影响的森林图

2.4.3 焦虑 共有8项研究[15-16,19,21-25]报告了正念疗法对患者焦虑的影响，因采用不同评价工具进行结局指标测量，故对数据进行均数标准化处理，各研究间存在异质性(I2=85%，P<0.001)，采用随机效应模型分析。分析显示，差异有统计学意义[SMD=-0.91,95%CI(-1.49,-0.33),Z=3.09，P=0.002]。见图4。

图4 正念疗法对患者焦虑影响的森林图

2.4.4 抑郁 共有8项研究[15-16,19,21,23-25]报告了正念疗法对患者抑郁的影响，因不同评价工具进行结局指标测量，故对数据进行均数标准化处理，各研究间存在异质性(I2=80%，P<0.001)，采用随机效应模型分析。分析显示，差异有统计学意义[SMD=-0.81,95%CI(-1.30,-0.32),Z=3.25,P=0.001]。见图5。

图5 正念疗法对患者抑郁影响的森林图

2.5 敏感性分析 分别采用随机效应模型和固定效应模型，对每项研究进行逐一剔除，再次进行Meta分析，结果接近，表明Meta分析具有稳定可靠的定量合并结果。

2.6 发表偏倚 本研究疲劳症状、感知压力和焦虑漏斗图结果大致呈对称分布，纳入研究可能对本次Meta分析研究结论影响不明显。见图6～8。抑郁漏斗图结果显示各点沿中线不完全对称分布，提示文献存在一定的发表偏倚。见图9。

图6 正念疗法对患者疲劳症状发表偏倚漏斗图分析

图7 正念疗法对患者感知压力发表偏倚漏斗图分析

图8 正念疗法对患者焦虑影响发表偏倚漏斗图分析

图9 正念疗法对患者抑郁影响发表偏倚漏斗图分析

3 讨论

3.1 纳入研究的方法学质量中等 本研究纳入的12篇文献均为随机对照试验，一定程度上减少了混杂因素干扰。12篇文献，2篇质量评价为A级，其余均为B级，其中11篇研究详述随机分组方法，9篇研究实施分组隐藏，3篇研究实施双盲，7篇研究对结果评价员实施盲法避免了测量偏倚。所有文献均阐述了受试对象失访和退出情况，数据具有较好的完整性。

3.2 正念疗法能缓解MS患者疲劳症状 Meta分析结果显示，接受正念疗法干预的患者，疲劳症状相较对照组得到有效缓解，研究与Simpson等[26]发表的结果一致。正念疗法对患者疲劳症状产生影响的机制可能是：①正念疗法刺激内分泌系统和自主神经系统的细胞因子增加，改善疲劳症状[27]；②疲劳症状的减缓可能与正念治疗后抑郁变化有关[28]。亚组分析发现：对照组进行常规护理时，两组之间疲劳缓解无统计学意义。分析可能原因是：一方面，样本量较少，结果存在一定的不稳定性；另一方面，有2项研究中无家庭作业，正念疗法的效果存在降低可能。

家庭作业设置的目的是从照顾者角度，发挥该角色家庭督促作用；从患者角度，最大限度调动患者积极性，提高正念依从性；从医护人员角度，保证正念措施有效性。本研究纳入的文献中,对研究对象布置同样的家庭作业，并未考虑年龄分布、文化层次、家庭经济等因素对作业质量的干扰，同一措施，不同文化水平、不同年龄段、不同经济水平，认知水平存在高低差异，效果可能不尽相同，未来可开展相关横断面调查，分析文化、年龄和疾病程度等因素，对患者完成家庭作业进度和质量的影响，进而改进内容，开发适人适时适量的家庭作业的治疗处方。

目前家庭作业主要聚焦传统口头形式，形式单一，效果不佳，伴随慢性病居家康复的时空演变，可借助智能化技术，尝试改进作业形式，设计多元化作业，调动患者积极性，缓解照顾者的心理负担，减轻医护人员工作负荷，方便医护人员实时动态关注患者变化，快速获取结果分析，以期达到改善物理症状，减缓疾病进程，节约家庭社会经济负担的目的。故未来需开展更多相关研究，差异化高效化干预措施，以进一步提高正念疗法对MS患者疲劳症状影响的有效性。

3.3 正念疗法能够显著改善MS患者负性情绪 Meta分析结果显示，正念疗法能够明显减轻患者压力，控制焦虑抑郁症状，与部分研究人员进行的系统评价结果一致[29-30]。正念疗法显著改善患者负性情绪的作用机制可能如下：①正念疗法中的冥想训练，调节体内某些压力生理标志，如皮质醇、C 反应蛋白和三酰甘油的血清水平[31]；②正念疗法调低“战斗-逃跑”系统的活跃度，让患者逐渐处于放松状态，从而减轻因压力导致免疫细胞抵制糖皮质激素使得下丘脑萎缩，产生焦虑抑郁的情绪；③正念疗法通过减少大脑网络活动，让患者专注当下，减少回忆过去，思维徘徊或思考未来的状况发生，进而增强各脑区间功能联系[32]。

本研究中正念疗法对改变MS患者负性情绪的效果可观，部分原因可能是纳入文献里的研究对象大都无基础疾病。此外，MS患者会出现肢体无力、共济失调的临床表现，瑜伽训练时的安全性及动作难度等因素，也可能对心理会产生影响，但纳入文献里并未提及。医护人员应把握好训练强度，尽可能降低训练风险。本土引入正念疗法时，应结合MS患者病情程度，充分考虑瑜伽的可操作性及个体差异性，作出相应调整，简化瑜伽动作，或融入太极拳、八段锦和五禽戏等中国传统疗法。故医护人员进行决策时，应采取医患共享决策模式，充分尊重患者个人价值、信仰、需求和偏好，真正全方位多层次地提高MS患者身心健康。

3.4 局限性 本研究只检索了公开发表的中英文文献，部分阴性结果和其它语种的文献未被纳入，检索不全面，可能会造成发表偏倚；其次，虽然随机对照试验的文献质量等级最高，但由于正念疗法的方法学限制，无法实施双盲法，结果评价时可能出现主观报告数据的偏差，建议未来实施盲法时增强严谨性；最后，纳入的12篇研究中正念疗法的干预形式、干预时长、干预频率和结局评价指标不尽相同，故数据整合时存在部分异质性。

综上所述，本研究通过剖析正念疗法对MS患者疲劳症状和负性情绪干预的相关随机对照试验进行Meta分析，发现正念疗法能缓解MS患者的疲劳症状，改善负性情绪，增强心理健康。但正念疗法的干预方式、干预时间和干预频率在目前的试验中尚未统一，且样本量相对较小，未来可开展样本量更大和干预措施更标准化的高质量研究，深入探讨适合MS人群中的正念疗法。