美沙拉秦灌肠液和地塞米松保留灌肠对远端溃疡性结肠炎患者的疗效比较

陈芬荣，沙素梅，姜炅，史海涛，刘欣，程妍，张莹，王晶，王燕

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种病因尚不十分明确的结直肠慢性非特异性炎症性疾病，病变局限于黏膜及黏膜下层，临床主要表现为腹痛、腹泻和黏液脓血便［1］。有资料显示约46%的UC患者病变位于左半结肠［2］。对于左半结肠活动期UC，局部保留灌肠做为一种常用的给药方式，可以使药物直接作用于病变部位，其效果优于全身治疗。本研究拟采用美沙拉秦灌肠液保留灌肠治疗轻中度左半结肠活动期UC患者，并以激素地塞米松灌肠治疗做为对照，分析治疗前后患者的疗效，探讨其效应机制，为临床治疗UC提供科学用药指导。

1 资料和方法

1.1 研究对象

选择2019年1月至2020年12月西安交通大学第二附属医院消化内科收治的经内镜和病理确诊的86例轻中度左半结肠活动期UC患者，采用随机分组法将患者分为两组（n=43），美沙拉秦灌肠液治疗组和激素灌肠对照组。美沙拉秦灌肠液组女性22例，男性21例，病程3个月～8年，平均（5.8±0.6）年；年龄24～65岁，平均（43.3±8.9）岁，其中轻度14人，中度29人。激素灌肠组女性23例，男性20例，病程4个月～8年，平均（5.9±0.5）年；年龄22～65岁，平均（44.1±9.1）岁，其中轻度15人，中度28人。两组研究对象的年龄、性别、病程、临床表现及病变严重程度构成差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。UC的入选标准参考2018年炎症性肠病诊断与治疗的共识意见［3］，选择轻中度左半结肠活动期患者，要求Mayo评分≥3分，≤8分，需病理证实有隐窝脓肿。要求所有患者在入组前1个月内未使用过糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂。并排除合并严重心血管、消化、血液、内分泌、神经系统及精神疾病者，有酗酒、吸毒及肠道手术史。另需排除孕妇、哺乳期妇女、不能按要求用药、不能耐受水杨酸制剂和激素者。本研究获得我院伦理委员会批准通过。治疗开始前向患者详细说明治疗方案，患者需签署知情同意书。

1.2 研究方法

治疗组患者每晚睡前给予美沙拉秦灌肠液（莎尔福，德国Falk药厂，60 ml∶4 g）1支保留灌肠（尽可能保持6 h以上），1次/d，疗程4周。对照组前2周每晚睡前采用0.9%氯化钠50 mL+地塞米松10 mg，后2周0.9%氯化钠50 mL+地塞米松5 mg（尽可能保持6 h以上，总疗程4周）保留灌肠，

1天1次。治疗期间禁止食用海鲜、牛奶、辛辣刺激食物等可能加重病情的食物，禁止使用其他美沙拉秦制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂，避免使用抗生素及各种止泻剂。所有入组患者治疗前和治疗结束后行结肠镜检查，并于病变最严重处取活检。两组患者在治疗前后检查血尿粪常规、肝肾功、电解质、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）和心电图，以评价药物的有效性和安全性。

1.3 疗效判定

1.3.1 患者症状消失时间 4周治疗结束后，评价患者腹痛、腹泻及黏液脓血便消失时间。

1.3.2 结肠镜下评分 在治疗前和治疗4周结束后行结肠镜检查评估溃疡性结肠炎有无改善。采用Rachmilewitz内镜评分系统，具体标准如下［4］。颗粒感：无0分，有2分；血管分布：正常0分，模糊紊乱1分，完全消失2分；黏膜变脆易损：无0分，轻度增加2分，明显增加4分；黏膜损害：无0分，轻度2分，明显4分。

1.3.3 Mayo评分 治疗前后采用Mayo疾病活动指数评分标准量化分级，具体评分标准如下［5］。排便次数：正常0分，比正常增加1～2次/d 1分，比正常增加3～4次/d 2分，比正常增加≥5次/d 3分；便血：无0分，不到一半时间便中混血1分，大部分时间便中混血2分，一直存在出血3分；内镜表现：正常或无活动性病变0分，轻度病变1分，中度病变2分，重度病变3分；医师总体评价：正常0分，轻度病变1分，中度病变2分，重度病变3分。经治疗评分下降≥3分认为治疗显效。

1.3.4 不良事件记录 观察治疗过程中出现的不良事件并记录，包括：不良事件类型、发生时间、持续时间、频率、严重程度、采取对措施及结果。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件处理数据。符合正态分布的计量资料以表示，比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）描述，比较采用秩和检验。计数资料以%表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料

入选患者共86例，由于入选标准严格，所有患者均完成了治疗，失访率为0。两组研究对象的年龄、性别、病程构成差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 症状消失时间

4周治疗结束后，美沙拉秦灌肠液组的症状消失时间为（16.3±6.3）d，显著早于地塞米松灌肠组的（18.4±7.2）d，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 结肠镜下评分

4周治疗结束后，肠镜下评分较治疗前均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），相比地塞米松保留灌肠，美沙拉秦灌肠液组的肠镜下评分下降更多（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后内镜下评分比较（，分）

表2 两组治疗前后内镜下评分比较（，分）

2.4 治疗前后血清ESR、CRP水平比较

治疗前两组ESR、CRP均明显升高，治疗后两组均降低，差异有统计学意义（P＜0.05），两组间比较的差异有统计学意义，美沙拉秦灌肠液组降低更多，见表3。

表3 两组治疗前后血清ESR、CRP水平比较（）

表3 两组治疗前后血清ESR、CRP水平比较（）

注：美沙拉秦灌肠液组与地塞米松组比较，P＜0.05

2.5 治疗前后Mayo评分比较

两组患者治疗后Mayo评分均有显著下降（P＜0.05），两组间比较的差异有统计学意义，美沙拉秦灌肠液组比地塞米松灌肠组下降更多（P＜0.05），见表4。治疗后Mayo评分下降≥3分者认为显效，美沙拉秦灌肠组共37人（86%），地塞米松灌肠组共35人（81%），差异无统计学意义（χ2=1.333，P=0.068）。

表4 两组治疗前后Mayo评分比较

2.6 不良反应评价

治疗期间，美沙拉秦灌肠液组发生不良事件6例，有2例灌肠液难以保留，2例出现轻微头晕、头痛，1例出现腹部不适，1例恶心。地塞米松灌肠组发生不良事件7例，2例灌肠液难以保留，上腹部疼痛1例，2例腹胀、腹部不适，1例恶心、呕吐，急性肠道感染1例，体重增加1例。两组患者不良事件发生率的差异无统计学意义（P＞0.05），均未影响进一步治疗，无患者因不良反应退出实验。两组患者治疗前后血尿常规、肝肾功、电解质、血糖、血脂、心肌酶、心电图均未发现明显异常。

3 讨论

UC是一种肠道慢性炎症性疾病，目前病因和发病机制尚不十分清楚。UC为终身性疾病，给患者带来了沉重的生理和经济负担［6］。由于UC病变范围和严重程度不同，治疗方案各不相同［7］。之前的流行病学资料显示，约有75%的新发UC为活动期远端结肠炎［8］，46%的患者病变位于左半结肠［2］。局部给药已经成为结肠远端UC的常规治疗方法［9］，这种方法的目的是为了确保结肠远端药物的浓度，全身吸收率低，副作用少［10］。

众所周知，5氨基水杨酸（5-ASA）和类固醇激素保留灌肠是治疗左半结肠轻中度活动期UC的常用诱导缓解方案，效果肯定。目前关于局部5-ASA与激素在功效方面比较的文献仍不多，尚未得出哪种药物在远端结肠UC治疗中效果更佳。许多文献支持局部5-ASA对于远端结肠UC效果更佳。一项Meta分析结果显示，在左半结肠型UC和溃疡性直肠炎的患者中，局部美沙拉嗪的功效要优于局部类固醇，且副作用轻于局部类固醇［11］。Hartmann等［12］对237例轻中度UC患者采用布地奈德和美沙拉秦灌肠8周，结果显示美沙拉秦灌肠组在内镜、组织学及症状上都有更高的缓解率。但也有许多研究者认为类固醇激素作用优于5-ASA，Gionchetti等［13］招募了217名轻中度远端活动性UC患者，每日给予二丙酸倍氯米松和5-ASA灌肠，6周后二丙酸倍氯米松组的临床缓解率高于5-ASA组。此外还有许多学者认为，在控制急性期远端UC的局部治疗上，类固醇激素和5-ASA具有相同的疗效，这个观点也得到了许多文献支持。如Biancone等［14］的一项多中心、随机、双盲实验，使用二丙酸倍氯米松灌肠剂和泡沫剂与美沙拉秦灌肠剂和泡沫剂治疗轻中度远端溃疡性结肠炎，结果显示两组患者的临床缓解率和耐受性上都没有统计学上的差异。一项Meta分析，纳入了15项使用5-ASA和二丙酸倍氯米松灌肠治疗左半结肠活动期UC的研究，结果显示局部使用二者作用相同［15］。

尽管最新的ECCO指南指出局部5-ASA灌肠效果比局部类固醇激素效果更佳［16-17］。但在国内，仍有许多医生会选择类固醇激素灌肠［18-19］。国外使用的激素大多为布地奈德和二丙酸倍氯米松，这两种激素对肾上腺轴的抑制作用小，全身不良反应少［14，20-21］，但其在中国是较难获得的。在国内，由于经济原因，更多医生选择地塞米松保留灌肠来治疗左半结肠UC［22-23］。许多研究都证实，活动期溃疡性结肠炎黏膜中白三烯、前列腺素等促炎因子水平均较高，此外，疾病炎症反应也可能引发血管通透性增加、血管扩张、白细胞浸润等［24-25］。美沙拉秦和糖皮质激素的抗炎及调节免疫作用肯定，通过保留灌肠对左半结肠病变局部发挥抗炎作用，病灶局部药物浓度高，能够充分发挥药物作用，加快黏膜愈合。在我们的研究中，两组患者在用药4周后，症状、内镜分级、Mayo评分和血清炎性指标，如血沉、C反应蛋白均有显着改善，提示局部使用美沙拉秦及地塞米松保留灌肠都能够有效改善左半结肠活动期UC，诱导缓解有效。在我们的研究中，美沙拉秦灌肠液组的有效率还略高于地塞米松灌肠组，包括患者症状缓解的时间、内镜下的分级、炎性指标的下降。这支持了一部分此前的研究结果，提示美沙拉秦灌肠在治疗远端结肠炎方面更有效，然而，由于本研究中患者的数量较少，且治疗前患者已使用过美沙拉秦的其他剂型治疗，出于伦理原因的考虑，部分曾经使用过美沙拉秦无效的患者并未入选我们的实验组，可能造成一定的选择偏倚，这样得出的结论可能更有利于美沙拉秦的治疗。此外，在我们的研究中，两组在治疗中的不良反应均较低，两组患者不良事件发生率的差异无统计学意义，无患者因不良反应退出研究，证实了这两种治疗方案的接受度和耐受性都比较高。目前也有许多研究支持局部5-ASA和局部激素总体严重不良事件发生率没有差异［13，20］。但我们的研究时间尚短，理论上地塞米松是一种长效激素，长期使用激素保留灌肠可能会增加肠道感染及肠道菌群紊乱的风险。故类固醇激素灌肠可能更适用于活动期诱导缓解，而不是缓解期维持治疗。

本研究结果进一步支持对于轻中度左半结肠活动期UC患者，局部使用美沙拉秦灌肠液治疗是更为有效、方便、安全的方法。但我们的设计也存在一定的局限性：在研究中，我们对治疗患者并没有按照病情是轻度或是中度分组；我们的研究时间设定为4周，相对较短。再加上远端UC包括直肠炎、直肠乙状结肠炎及左半结肠炎，纳入人群病变部位分布不同也可能会造成选择偏倚。针对这些不足，今后我们将扩大样本量，延长实验时间，并设计更加细化、具体的临床研究。