全球首例猪心移植患者死亡，异种移植迈入新时代

■傅昭仪

2021 年10 月，一位名叫戴维·贝内特的患者来到美国马里兰大学医学中心就医。当时他已处于心脏病晚期，只能依靠体外膜肺氧合（ECMO）暂时维持生命。由于严重的心力衰竭与心律不齐，贝内特没有办法进行同种器官移植和植入人工心脏泵。在走投无路的情况下，他选择了一条未知而又充满挑战的路——异种器官移植，他也由此成为了史上第一个接受转基因猪心脏移植手术的人类。

移植器官的资源困境

器官移植可以说是近代外科学领域最伟大的创新之一。从1954 年成功实现全球第一例肾移植以来，许多脏器衰竭的患者依靠他人捐赠的器官换来了新生，移植也成为很多人延续生命的最后希望。但在当前社会背景下，大多数器官衰竭患者仍只能在病床上等待死亡。制约器官移植最重要的不是技术，而是器官来源。

在全世界范围内，可供移植的器官（尤其心脏）一直都是稀缺资源。在美国，由于供体器官数量的短缺，每年有超过6000 人还没有等来合适的器官就抱憾离世。中国也一样，2018 年卫生系统的数据显示，我国每年大约有150 万器官衰竭患者，其中有30 万患者适合器官移植方式治疗，但根据COTRS 系统的数据，2018 年完成捐献仅6302 例。事实上，很多国家器官捐献数量已经达到了瓶颈。所以，想要缩短供需数量间的悬殊差距，还要另谋出路。

异种移植的探索

异种移植一直以来都是人类的梦想，历史上，异种移植甚至比同种移植出现得更早。早在17 世纪，在西欧就有医生尝试用羊、兔子肾脏来挽救尿毒症患者，结果都失败了。到了20 世纪，新的免疫制剂研发成功并应用于临床，现代移植学发展突飞猛进。但随着同种器官移植技术逐渐成熟，临床手术大量增多，器官短缺的问题又出现了，医学界不得不开始重新研究异种移植。

1992 年，美国匹斯堡大学做了两例狒狒的肝脏移植到人体的手术，分别活了70 天和26 天。同年，美国另一家医院也做了一例猪肝脏移植给人体的手术，但仅维持20 个小时后患者便死亡。临床上虽然未获成功，但科学家们始终没有放弃相关研究工作。

异种移植为什么要用猪心

此次手术用猪心来作为替代品，是科学家们经过深思熟虑后作出的决定。猪作为异种移植的供体有着很多优势：体型大小和生理特点与人类比较接近，异种动物病风险低，基因工程技术也便于实施，而且猪产仔数量大，成熟期短，可以实现无限量供应的要求。其实，在此之前，猪已经被成功运用于人体医学，比如猪皮肤移植和猪心脏瓣膜植入。不过移植整个器官要比使用高度处理的动物组织复杂得多。

异种器官移植主要有两大问题需要解决，即免疫排斥和生物安全。以往异种移植失败的主要原因就是患者的身体会迅速排斥动物器官。此次使用的是通过基因编辑技术培育出的专供异种移植的“无指定病原体医用猪”，已尽可能地降低了感染的风险，并抑制排斥反应。研究团队敲掉了猪的4 个基因，其中3 个基因的表达产物都会引发免疫排斥，还有一个基因负责控制猪和猪体内器官的生长，敲掉后可避免心脏长得太大。另外，他们也为猪心插入了6 个来自人类的基因，以避免猪心脏在人体里发生凝血，降低排斥的风险。

失败，也是突破

在7 小时的手术之后，一颗经过基因编辑的猪心脏替换了贝内特那颗早已不堪重负的心脏。手术后3 天，患者仍需体外膜肺氧合（ECMO）替代一部分心脏泵血功能，但总体来说情况稳定，移植心脏运转良好，没有发生超急性免疫排斥反应。这对于器官移植领域来说，已经是破天荒的一步。

可惜的是，手术仅仅维持了患者2 个月的生命。2022 年3 月9 日，美国马里兰大学医学中心发布声明，宣布大卫·贝内特死亡，目前死因尚不明确。

虽然，移植的猪心脏只让贝内特的生命延长了2个月，但医学界专家们普遍表示，这已经超出了他们的预期。

此次手术的主治医生，马里兰大学医学中心Griffith 博士提到：“与世界上任何首例移植手术一样，这次手术带来了宝贵的见解，有望帮助移植外科医生改善结果，并可能为未来的患者提供挽救生命的好处。”

华中科技大学同济医学院附属同济医院移植研究所教授陈忠华也认为，这次移植手术已经克服了最核心的排斥反应技术难题，对医学界来说是一个划时代的进步，“它是人类探索器官短缺根本性解决方案的一个标志性的里程碑。”陈忠华教授估计，将来各国或将通过批量培养医用猪，用来生产适合人体的供体心脏。一旦成功，对心脏移植、肾脏移植、肝脏移植都能带来新的曙光，解决供体短缺的问题。

异种移植虽然前景可期，但也有学者持谨慎态度。中南大学湘雅二医院心血管外科周新民教授认为，就目前而言，异种移植要想进一步推广，还需要解决很多问题，除了各方面技术的进步，还有相关伦理和法律的完善。即便有一天异种移植成功了，也并不意味着一劳永逸。“来自异种供体的遗传物质会在什么时候、以什么方式在宿主体内表达，是否会遗传给后代，是否会对人类进化造成不良影响，都是要进一步探讨的问题。”

当然，异种器官移植或许只是解决问题的可能方向之一。专家表示，异种器官移植之外，用含有活体细胞的“生物墨水”3D 打印人体器官，利用患者自体细胞培养器官等技术也在同步发展，都将为解决器官供求失衡问题作出有益尝试。

近日，中国科学院和深圳华大生命科学研究院等多家机构的研究者，通过体细胞诱导培养出了类似受精卵发育3 天状态的人类全能干细胞。这是目前全球在体外培养的“最年轻”的人类细胞，是继科学家成功诱导出人类多能干细胞后再生医学领域的又一颠覆性突破。相关研究成果于北京时间3 月22 日凌晨在国际学术期刊《自然》上发表。该成果将助力实现未来人体器官的体外再生，对解决器官短缺、异体和异种移植排斥反应等问题有着重大的意义。