2021脑小血管病的研究新进展

夏翠俏，谢鸿阳，赵弘轶，黄勇华

2021年又是一个全人类与肆虐的新型冠状（新冠）病毒全球大流行抗争的年份，在这样的压力下，神经科学领域的进展并未停滞。脑小血管病（CSVD）的研究方面，涌现出一系列振奋人心的发现和令人瞩目的成果。临床上，隐蔽性CSVD管理指南以及CSVD相关的多项大型研究得以面世，CSVD患者新的生物学标记物的研究有了新的发展；基础领域，新冠病毒对于CSVD患者大脑内皮细胞的直接损伤机制研究也有了新的突破，以下是过去1年对于脑小血管病十大研究进展的荟萃总结。

1 隐蔽性脑小血管病指南

2021年6月，欧洲卒中组织（ESO）发布了隐蔽性脑小血管病（ccSVD）管理指南[1]。隐蔽性脑小血管病（ccSVD）指南在影像学检查中发现明确的脑小血管病征象，但临床上无明显神经症状表现，ccSVD增加未来卒中、认知障碍、致残及死亡风险。该指南ESO的标准流程，系统回顾了脑小血管病文献，评估证据，给予循证医学证据，得出了可行性的专家共识声明，主要针对ccSVD的管理，特别是白质高信号和腔隙性脑梗死（腔梗）提供指导建议，以预防不良结局。

指南指出，ccSVD患者血压需有效控制（＜140/90 mmHg，1 mmHg=0.133kPa），血压下降可减少ccSVD的进展；不推荐单独ccSVD患者服用阿司匹林等抗血小板药物；ccSVD患者降脂的证据也不充分；戒烟、规律运动有益于认知功能的保护；同时也推荐良好的饮食、睡眠习惯，避免肥胖和压力。专家并未推荐对不存在糖尿病的ccSVD患者控制血糖，也不推荐给予ccSVD患者传统的阿尔茨海默病痴呆药物治疗。

指南同时提出，尽管目前而言，大部分研究结果没有直接证据，可能与对于脑小血管病的临床症状发现的认识不足有关[2]，ccSVD患者表现的症状与传统意义上的临床症状存在差异，往往更加隐匿、不易察觉。未来研究中迫切需要更多的有临床结局评价先进性的、随机对照研究。

2 CSVD的认知功能受损：多维度测评的建议

一直以来，多数临床研究认为，CSVD认知受损症状主要集中执行功能和处理速度两个维度，而其他方面功能相对保留[3]。2021年Hamilton等在《Alzheimer's & Dementia》发表了一篇汇总了多项关于CSVD患者认知功能症状的荟萃分析研究的报道（图1）[4]。该研究对于认知功能受损的测评纳入了包括处理速度、执行功能、记忆力、注意力、推理、视空间能力、语言能力等多个方面，得出来与以往不同的结论：与对照组相比，CSVD患者的认知功能障碍存在于所有维度。

图1 脑小血管病患者每个认知功能领域的荟萃分析结果

对于本次进展与既往不同的原因，作者分析认为：①以往关于CSVD认知功能障碍的研究通常样本量较小，可能造成发现检测认知缺陷的能力不足；②许多独立研究只针对某一特定亚型的CSVD（如遗传性CSVD），不足以全面了解各阶段散发性CSVD的认知功能症状谱。

此外，该研究还发现教育水平过低是CSVD相关认知功能受损的潜在可改变的风险因素。因此，作者团队提出，在未来的CSVD临床研究中不仅要采用多维度的认知功能测评方案，且需要采集被试教育程度。纵向研究中分析被试认知功能水平与以往的差异也非常有必要。具体而言，文中推荐CSVD的研究可运用2006年Hachinski等提出的认知功能测评流程（图2）[5]。

图2 30 min、5 min神经心理测试

3 脑小血管病的早期影响因素

CSVD是动态发展的疾病，对于患者而言，凡存在高龄、高血压等关键危险因素者，无论哪一种脑小血管病，其相关影像学标记物存在随时间推移而进展的现象，这一结果已被大量临床研究所证实。但近年来一些研究者发现早期的生活因素可能对CSVD的发生发展起着重要作用。

2021年发表在Brain上的一篇文章，通过4个前瞻性队列研究探索了出生及儿童时的生活因素对CSVD的影响[6]。研究发现出生时出生体重每增加100 g，未来出现腔隙（OR=0.93，95%CI：0.88～0.99）、新发皮层下梗死（OR=0.94，95%CI：0.89～0.99）以及中重度扩大的血管周围间隙（OR=0.95，95%CI：0.91～0.99）的可能性越小；儿童智商每增加1分，出现腔隙（OR=0.98，95%CI：0.97～0.999）、新发皮层下梗死（OR=0.98，95%CI：0.9～0.998）、中重度白质高信号（OR=0.99，95%CI：0.98～0.998）可能性越小，总评分越低（OR=0.98，95%CI：0.96～0.999）；低教育程度与微出血风险显著相关（与高教育水平相OR=1.90，95%CI：1.33～2.72）；而儿童时期较差的社会经济水平则可降低成年后出现腔隙的风险（OR=0.62，95%CI：0.40～0.95），图3。

图3 脑小血管病特征与(A)出生体重、(B)儿童智商、(C)低教育程度、(D)低儿童社会经济地位之间的关联

在卒中和CSVD的研究中，我们只关注了中老年相关危险因素的控制，很大程度上忽视了早年生活习惯对疾病的重要影响，从而错过了预防这些不可逆疾病的时机。这项研究充分证实，儿童时期的生活因素会在50～80年后显著增加CSVD负担，这种联系独立于血管危险因素和成人时期的经济水平。

因此加强儿童时期生活习惯及智力水平的塑造，有助于减低未来CSVD发生率，同时为进一步探索脑小血管病的发病机制提出了方向。

4 探寻脑小血管病的生物学标记物

CSVD是血管性认知功能障碍的主要病因，其起病隐匿，早期难以被发现，逐渐成为威胁中老年人健康的重要因素。虽然近年来CSVD的研究突飞猛进，无论是从发生发展机制、危险因素的探索等方面都取得了突破性进展，但目前尚无特异性标记物协助早期诊断。

为进一步寻找CSVD的相关标记物组合，MarkVCID学会于2021年在Alzheimers Dement发表了一项临床试验草案[7,8]，研究将纳入不同认知状态（正常，轻度认知功能障碍及痴呆），不同血管危险因素、不同种族/民族的参与者，以求更为全面的评估疾病。研究在中国人民解放军总医院的七个医学中心同时进行，通过同质化的患者招募、病史采集、认知功能评估以及体液及影像学参数的检测，建立起一项多中心的前瞻性研究，以保证实验数据的可靠性。

以国际阿尔兹海默病协调中心（NACC）所公布的临床信息为基础，采集包括人口学信息、一般临床信息、认知功能状况及精神状况，同时添加脑血管病相关的危险因素及实验室指标，包括糖化血红蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、胆固醇（空腹）、三酰甘油、血肌酐、超敏C反应蛋白、血糖（空腹）、同型半胱氨酸（空腹）及部分遗传学信息等。同时通过标准化的核磁共振成像以及光学相干断层扫描血管成像获取图像，具体数据见图4。

图4 选定的人口统计学、临床和认知测量方法

该研究将全面系统的归类、总结目前可能与CSVD相关的生物学标记物，并通过多中心研究探讨这些生物学标记物的组合与早期CSVD可能的关联，从而探索出早期诊断的重要依据，为今后CSVD的诊治提供重要数据。

5 CSVD的地区及种族差异

近年来随着对CSVD认识的不断加深，不少研究者发现CSVD的亚型及预后在不同种族间存在显著差异。2021年Neurology上发表的一篇研究，探讨了不同种族间CSVD的亚型及严重程度对颅内出血预后和复发风险的影响。文章分析了黑人（包括西班牙裔）及白人两个种族。根据头颅MRI评估患者总体CSVD负荷评分，分别统计了高血压相关的CSVD负荷评分以及CCA相关的CSVD负荷评分，具体评价方式见图5。

图5 脑小血管病核磁的评分

研究发现与黑人（包括西班牙裔）相比，白人CSVD总负荷较低[（1.5±1.1） vs. （2.5±0.9）]，其中高血压相关的CSVD评分差异有统计学意义[（1.5±1.3） vs. （2.5±0.6）]，而CAA相关的CSVD评分则无统计学差异（图6）。研究同时发现，黑人（包括西班牙裔）MRI表现出更多的深部腔隙[（0.6±0.8） vs. （1.6±0.6）]、基底节区的扩大周围血管间隙[（1.1±0.7） vs. （2.3±0.8）]以及深部微出血[（1.4±1.7） vs. （2.6±1.8）]，而白质病变、皮层表面的铁沉积在两类人群间未见统计学差异。进一步分析了脑出血复发的影响因素，结果发现无论是低CSVD负荷组还是高CSVD负荷组，黑人（包括西班牙裔）的复发率均显著高于白人（图7）。

图6 跨种族/民族群体高血压相关、淀粉样相关以及混合病因的脑小血管病严重程度

图7 基于小血管疾病严重程度和种族/民族的脑出血复发风险

BonnieYin等发表了一篇针对亚洲人脑白质高信号程度的报道，研究共纳入9个东南亚城市，将人群分为血管病组、阿尔兹海默病组及正常对照组。与既往研究结果一致，年龄与白质高信号程度呈显著正相关，其中血管病组和对照组较阿尔兹海默病组更为突出（图8）。文章进一步对每个城市中重度白质高信号的发生率进行逐一对照，并对相关危险因素进行分析，总结出了东南亚人群特征性的发病率及危险因素。研究指出低收入人群，尤其是印度尼西亚中重度白质高信号患病率最高，同时其发病年龄低，高血压的发生率也位居前列；相反菲利宾虽然有较高比例的高血压，但重度脑白质发生率则明显较低。

图8 AD/MCI组、卒中/TIA组和对照组中不同年龄组中严重白质病变的患病率

上述文章通过大型队列研究证实了在各种族及民族间CSVD的表型、发病率及严重程度均有其特殊性，提示我们各个国家的CSVD的发生发展机制及治疗可能存在诸多差异。因此可进一步探索亚洲黄种人群的CSVD的特征，有助于形成有效的治疗体系，改善我国CSVD患者的预后。

6 新冠病毒加剧脑小血管病的损害

2021年是新冠病毒全球流行的第三年，目前临床研究发现，新冠病毒通过直接损伤和间接影响加剧脑小血管病的损害，但具体机制不明。一方面，稳定的CADASIL患者在感染新冠病毒后可能出现急性脑梗死[10]；另一方面，疫情防控的封锁，可能导致老年人群社交衰弱、孤独及陪护困难，间接加剧脑小血管病进展[11]。2021年Nature Neuroscience上发表了一项研究发现，SARS-CoV-2的主要蛋白酶通过水解大脑内皮细胞核因子-κB必需调节剂（NEMO）引起大脑微血管病理改变[12]。研究者在急性期感染新冠病毒的患者和动物模型的大脑组织内均发现了大量的空基底膜微管，实际是毛细血管受损后表现为成串样的残余脉管。进一步研究发现，在大脑内皮细胞感染新冠病毒后，病原体主要蛋白酶通过水解NEMO致病。相反，通过减少受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）（一种细胞死亡的调节因子），阻断因感染病毒后NEMO消融所造成的血管稀疏和血脑屏障紊乱。更重要的是，该研究为今后临床使用RIPK信号抑制剂改善主要蛋白酶导致的微血管病变提供了基础，作者认为RIPK是治疗新冠肺炎的神经病理的潜在治疗靶点。

7 CSVD的精神障碍：术后谵妄逐渐被重视

CSVD重要的精神症状近年来逐渐得到关注。2021年Clancy等在Lancet Psychiatry发表了一项关于CSVD患者神经精神症状的荟萃分析研究[13]。该研究纳入了81项研究共7119例患者进行分析，结果发现白质高信号严重程度谵妄密切相关（校正OR=2.9，95%CI：1.12～7.55），图9。

图9 对谵妄组和白质高强度严重程度的随机效应模型进行荟萃分析

本项荟萃分析中，共检索到10篇关于术后谵妄研究的SVD文献，其中9篇为白质高信号，1篇为皮层下梗死。9篇白质高信号的文献中有6项发现其严重程度与术后谵妄有关，皮层下梗死的文献中未发现其严重程度与术后谵妄有关（OR=0.64，95%CI：0.36～1.13）。作者指出，术后谵妄与白质高信号严重程度相关，提示脑小血管病功能障碍所引起的大脑衰弱，使大脑在术后更易受损，且作者认为全身的炎症反应可能介导了脑小血管病患者术后谵妄的发生。

事实上，Kant等在2021年发表于《Journal of Psychosomatic Research》的研究还发现，大脑皮层梗死和较为复杂的白质高信号形态对老年人术后谵妄有提示作用[14]。同时，该团队还发现，MRI大脑表型与老年人术后谵妄发生的风险密切相关（由于时间原因，该2项研究未纳入Clancy的荟萃分析中），图10[15]。但目前报道提示微出血与老年人术后谵妄无显著相关性[16]。

图10 MRI脑表型与术后谵妄的关系，95%CI的优势比

8 遗传性脑小血管病诊断及管理指南

遗传性CSVD一直以来是研究者关注的重点，2020年欧洲神经病学年会上，神经病学及神经影像学专家对遗传性CSVD的诊断及治疗达成了专家共识。为进一步规范遗传性CSVD患者的全程管理，2021年Stroke上发表遗传性CSVD诊疗的指南[17]。

该指南主要针对CADASIL、CARASIL、HTRA1、PADMAL、（COL4）A1/2相关的出血性微血管病及遗传性CAA等单基因遗传病进行探索，详细描述了每种单基因遗传病的临床表型、影像学特点、基因改变及常规药物治疗的规范，指南对如何获取患者家族史、如何建立基因诊断流程、如何进行遗传性CSVD患者的管理进行了系统描述并总结出5大类单基因遗传病的预警指征（图11）。值得注意的是，与2020年欧洲专家共识一致，指南认为即使在有常规血管危险因素的患者中，也不应排除单基因脑小血管病的诊断。

图11 5大类遗传性脑小血管病的预警指征

遗传性CSVD诊断指南的发表，为针对遗传性CSVD的全程管理提供了规范化的指导意见，为临床医生提供了清晰的诊疗思路，有助于进一步提升遗传性CSVD的检出率。虽然目前尚无延缓疾病的治疗方法，但指南中记录的队列研究将会对未来的靶向治疗（如DNA或RNA疗法），提供重要的指导价值。

9 脑小血管病与骨密度

近年来随着对脑小血管病（CSVD）的认识不断加深，研究者们对于非血管因素的研究日益增多。作为老年人最常见的病理改变，骨密度减低与CSVD之间的相关性受到了越来越多的关注。2021年发表在Neurology上的一篇文章，通过大量病例对照研究，探讨了骨密度与CSVD的影像学标记物间的相关性及可能的病理生理机制[18]。研究共纳入了1963例年龄＞50岁的缺血性卒中患者，通过MRI评估患者白质高信号、无症状性腔隙、微出血及扩大的血管周围间隙，探寻各个影像学标记物与骨密度间的相关性。同时招募了70例缺血性卒中患者，通过分析同时涉及颅内动脉代谢和骨代谢的血清microRNA，研究CSVD与骨密度关联的潜在机制。研究发现，随着骨密度的降低，各类CSVD的影像学标记物的负荷逐渐增加（单纯脑叶微出血除外）。其中髋关节骨质疏松是CSVD总评分的独立危险因素，而椎体骨质疏松则呈边缘相关。这些结果即使在调整年龄、性别、高血压、卒中病史、血清血红蛋白、总胆固醇等其他因素后仍然存在（图12）。前瞻性研究还发现，缺血性卒中伴骨质疏松患者血清microRNA-378f水平明显升高，与甲状旁腺激素、骨钙素呈正相关。且CSVD总评分及Fazekas评分最高组，microRNA-378f水平显著高于其他组（图13）。该研究证实了骨密度减低和CSVD存在密切关联，这两种病理改变间的联系可能是由循环中的microRNA介导。因此对于老年骨质疏松患者而言，更积极的危险因素干预可能有助于减少CSVD所带来的临床症状。同时microRNA-378f水平的升高可能为今后CSVD的治疗提供新的方向。

图12 miR-378f与骨质疏松伴脑小血管病的关系

图13 骨质疏松症与脑小血管病总评分之间的关系

CSVD并非局限在颅内的疾病，而是全身性疾病，该研究也寻找CSVD的其他危险因素提供了重要思路，进一步拓展了脑小血管病的研究领域。

10 CSVD的静息-活动节律紊乱

CSVD主要临床症状如认知障碍、运动障碍、精神症状、植物神经功能紊乱等之外，近年来还涌现出其他方面的研究。静息-活动节律（RAR）是近日节律系统的重要组成部分，是地球生物维持正常生理活动的基础，也是评估生物健康状况的基本标志之一。以往研究显示RAR得以维持有赖于生物钟调节中枢-下丘脑视交叉上核结构和功能的完整性[19]，而RAR紊乱在老年、痴呆人群中较常见[20]。2021年发表于《Stroke》杂志的一篇研究，目的在于发现CSVD患者RAR紊乱情况，并探究是否RAR紊乱程度与CSVD严重程度存在相关性[21]。

该研究共纳入561例社区老年人，每人被试佩戴体动分析仪10 d。利用非参数法，研究者将体动分析仪将所采集的体动数据转化为三个反映RAR的具体指标，分别为日间稳定性（IS）、日内变异性（Ⅳ）、RAR振幅（amplitude）。研究发现，IS过低与小动脉硬化严重程度有关；Ⅳ过高与大动脉硬化、皮层下梗死严重程度有关；amplitude过低与大动脉硬化、小动脉硬化及皮层下微梗死的严重程度有关。以上结果提示：在老年人群中，RAR紊乱与CSVD的负荷密切相关（图14）。

图14 矫正死亡时年龄、性别、教育年限后，脑血管病理指标（小动脉硬化、大动脉硬化、皮层/皮层下梗死、皮层/皮层下微梗死）与体现的RAR指标的logistic回归分析结果

事实上，该团队在2015年于《European Journal of Neurology》上发表文章，肯定了老年人群中白质高信号和脑微出血与RAR紊乱的密切关系，相关性尤其体现在日内变异性上[22]。