12例Castleman病临床诊疗分析及文献复习

韩灵，罗文坚，张瑜，崔林刚，李腾，魏寅生，杨治立，韩彦通，孟庆军

（郑州大学第一附属医院郑东院区 泌尿外科二，河南 郑州 450000）

Castleman病（Castleman’s disease，CD）又称为巨大淋巴结病或血管淋巴性淋巴结增生病，于1956年由美国病理学家Benjamin Castleman首次报道［1］。该病罕见发病，可发生在全身任何淋巴结区域，以腹膜后淋巴结较多见。根据受累淋巴结数量可分为单中心型CD（unicentric CD，UCD）和多中心型CD（multicentric CD，MCD）。根据组织病理学结果可分为3种亚型：透明血管型、浆细胞型和混合型［2］。该病临床症状及影像学检查无典型特征，主要根据病理结果明确诊断。现将郑州大学第一附属医院2013年8月至2019年5月12例Castleman病病例进行回顾性分析，结合相关文献，旨在提高对该疾病诊断及治疗的认识。

1 临床资料与方法

收集郑州大学第一附属医院2013年8月至2019年5月12例Castleman病患者的临床资料。收集包括性别、年龄、临床症状、肿瘤位置、肿瘤最大径、生化结果、影像学特点、病理结果、治疗方法及复查结果等相关指标。检索患者复查结果，并与2021年10月电话随访。

2 结果

2.1 临床特点男5例，女7例，年龄7～62岁，其中10岁以下1例，20～29岁3例，30～39岁2例，40～49岁2例，50～59岁2例，60～69岁2例，中位年龄42岁。

单中心型11例，其中3例为体检偶然发现，5例表现为同侧腰腹部不适、疼痛，1例表现为同侧胸腔积液、胸痛，1例表现为恶心、干呕、腹部疼痛伴发热、四肢乏力，1例表现为颈部肿块，10例发生在腹膜后。4例术前考虑嗜铬细胞瘤，2例考虑神经节细胞瘤，均查茶酚胺无异常；1例位于左侧肾门处，4例位于肾上腺区，均查肾上腺相关激素无异常。肿瘤最大径39～79 mm，平均最大径54.82mm，中位最大径55mm。实验室检查均无异常。

多中心型1例，表现为头晕、乏力、低热、月经不调。血红蛋白90.1 g·L-1，血小板总数354×109L-1，C反应蛋白327.0 mg·L-1，白蛋白31.1 g·L-1；球蛋白39.3 g·L-1，碱性磷酸酶237 U·L-1，肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）147.12 mL·min-1·1.74-1·m-2，人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）及卡波西肉瘤疱疹病毒（human herpes virus 8，HHV-8）感染阴性，考虑为特发性MCD（idiopathic MCD，iMCD）。骨穿提示骨髓增生活跃。

2.2 影像学特点所有UCD患者都行增强CT检查，表现为软组织密度影，密度不均，伴点状或条状钙化，强化不均匀，边界清晰，部分肿瘤可见供血动脉。3例伴有周围淋巴结增大，其中2例周围淋巴结病理结果提示反应性增生（见图1）。3例行增强MRI检查，表现为团块状等T1长T2压脂高信号，边界清晰，DWI可见弥散受限呈高信号，增强扫描示：病变呈均匀或不均匀强化。MCD患者行PET-CT检查提示：盆腔软组织肿块代谢较活跃，其内多发点状钙化；腹膜后多发肿大淋巴结代谢较活跃，较大者约2.5 cm×4.5 cm，疑恶性病变；所见全身骨骼弥漫性代谢较活跃，考虑骨髓增生活跃（见图2）。

图1 CD在增强CT中的表现

图2 CD在PET-CT中的表现

2.3 治疗及预后11例UCD病例，术前均未取活检定性，均行开放或腹腔镜下手术切除治疗，术后未行化疗或放疗，病理证实均为CD，10例为透明细胞型（见图3），1例未报告病理分型。1例为腹膜后及盆腔多发淋巴结肿大，开腹探查取活检确诊，病理证实为CD，透明细胞型。该患者考虑为iMCD，给予患者长春新碱、环磷酰胺、地塞米松、吡柔比星方案化疗3个周期。

图3 CD的病理标本图片

UCD的疗效评价：根据术后1～3个月时的影像学评估手术切除后局部病灶残留情况，之后每年复查影像学，评估有无术后复发。iMCD的疗效评价标准推荐采用CDCN 2017年版疗效评估标准［2］。

11例UCD病例，术后症状完全缓解，随访时间1～8个月，中位时间3个月，其中4例1个月后复查CT，6例3个月后复查CT，1例8个月后复查CT，均未发现复发。于2021年10月电话随访，1 a内复查CT均未复发。

1例iMCD患者行3次化疗，3个月后复查，头晕、乏力无明显改善，低热完全缓解，血红蛋白72 g·L-1，白蛋白32.2 g·L-1，球蛋白43.7 g·L-1，碱性磷酸酶753 U·L-1，GFR 140.62 mL·min-1·1.74-1·m-2。CT提示：腹膜后、肠系膜走行区多发肿大淋巴结，较大者约4.3 cm×4.3 cm，较前无明显变小或变少，肝脏增大无缓解。之后患者失访。

3 讨论

CD是一种以淋巴结增生为特点的罕见病，本研究中，男女性别差异不大（男5例，女7例），各年龄阶段皆可发病，以青中年较多见，UCD患者比率明显高于MCD患者，病理结果以透明血管型多见。

目前公认的发病机制中，无论UCD还是MCD都与白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）升高及HHV-8感染相关，根据是否感染HHV-8，将其分为HHV-8阳性MCD及HHV-8阴性MCD，而HHV-8感染者常合并HIV感染。据此制定了以抗IL-6靶向治疗为主，配合化疗、放疗的一线治疗方案［3］。2014年，Fajgenbaum等提出了iMCD的概念，即将未合并HIV感染且无HHV-8感染证据的MCD归类于iMCD，他们根据目前研究进展推测iMCD的病因可能为以下3种：（1）系统性炎症性疾病相关；（2）除IL-6外的其他细胞因子作用；（3）除HHV-8外的其他病毒感染［4］。在一项包含237例CD患者的报告中，Oksenhendler等［5］认为iMCD和HHV-8阳性MCD临床症状相识，可表现为发热、消瘦、肝脾肿大和炎症症状，但该疾病HHV-8阳性MCD中更具有侵袭性，特别是感染HIV患者。2010年Takai等提出TAFRO综合征的定义：T指血小板减少（thrombocytopenia），A指全身水肿（anasarca），F指发热（fever），R指网状纤维化（reticulin fibrosis），O指器官肿大（organomegaly）［6］。TAFRO综合征侵袭性较强，预后差，诊断主要基于患者临床表现和淋巴结活检，治疗方案仍处于探索阶段。肾功能不全是TAFRO综合征的特征性临床表现之一，本报道中的MCD患者伴有炎症指标升高、肝体积增大，不伴有肾功能损害，无HIV及HHV-8感染，考虑为iMCD。

UCD累及单个淋巴结区域，好发于腹部、纵隔、颈部等区域，常无明显临床症状，部分患者可因压迫相邻器官而表现为相应症状，少数患者伴有全身炎症症状。发生在颈部的CD患者可因颈部肿块明显而较早发现［7］。CT表现为边界清晰的类圆形软组织，部分伴有钙化，周围可有小淋巴结增大，强化明显且不均匀。MRI表现为T1WI呈等低信号或低信号，T2WI呈高信号，DWI序列呈高信号，当出现钙化、瘢痕及纤维化成分时，T1WI、T2WI均出现低信号，增强扫描时其强化方式同CT增强。实验室检查无特异性，常需与嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、淋巴瘤鉴别，最终靠病理结果确诊［7-8］。

MCD多因全身炎症症状而发现，常表现为发热、乏力、消瘦、贫血、血小板降低、胸腹水、肝肾功能不全等，部分患者有肝脾大，合并天疱疮等皮肤损害［9］，PET-CT表现为多发高代谢占位，且可帮助鉴别MCD患者肿瘤性质及肿瘤分布范围、数量［10］，需与淋巴瘤、白血病、天疱疮等鉴别［7-8］。

治疗上，UCD多可行手术切除治愈，少数患者复发后可再行手术切除，预后较好。本研究中11例UCD患者皆采用手术切除治疗，随访皆未复发。如不能行手术治疗者，采用iMCD治疗方案，即抗IL-6靶向治疗药物如司妥昔单抗联合沙利度胺、环磷酰胺、泼尼松（TCP方案）治疗。疗效不佳可采用放疗或动脉栓塞治疗。程晓敏等［11］报道86例CD患者，其中UCD 63例，MCD 23例，认为与UCD相比，MCD临床症状较重。

HHV-8阳性MCD可采用以利妥昔单抗为基础的治疗，联合化疗。2018年国际上发布了iMCD治疗共识，iMCD的核心治疗目的是控制高炎症反应，推荐使用利妥昔单抗或托珠单抗作为一线治疗方案。重症患者，即合并器官衰竭或需要重症监护者，可考虑联合使用大剂量糖皮质激素来抑制高炎症、高细胞因子状态［2，12-13］。本研究中的iMCD患者单纯使用化疗药物，未联合应用IL-6靶向药物，患者炎症因子未改善，病灶体积未缩小，症状稍有改善，疗效较差。

总之，本研究临床病例较少，且随访时间较短，对疾病的发展过程及预后研究不足，结合其他文献及案例报道，进一步提高对该疾病的认识。CD是一种以淋巴结增生为特点的罕见病。影像学检查及实验室检查难以确诊，UCD主要以手术治疗为主，预后较好，必要时可联合应用化疗、放疗。UCD患者术前确诊一般不会改变治疗方案，因此认为术前不需要行穿刺活检定性，对于不能手术或术前强烈要求定性者可行穿刺活检定性。MCD患者建议行穿刺活检确诊后制定个性化治疗方案，MCD治疗以IL-6靶向治疗为基础，可联合应用糖皮质激素或化疗，但预后较差［14］。