罗沙司他治疗血液透析肾性贫血患者有效性和安全性的Meta分析

周 任，陈亚婷，张 永

(湖北医药学院附属太和医院 肾内科，湖北 十堰 442000)

慢性肾脏疾病是一个日益严重的公共卫生问题，全球患病率为8%～16%[1]，2010年我国慢性肾脏疾病总患病率为10.8%(10.2%～11.3%)，达1.195亿人，其中1%的患者会发展至终末期肾病[2]，需要接受血液净化治疗，严重影响其身体健康和生活质量。贫血是血液透析患者常见且严重的并发症之一，根据临床指南肾性贫血的治疗主要包括重组人促红细胞生成素或其类似物以及铁补充剂[3]。但治疗贫血时超生理剂量的促红细胞生成素可增加心血管事件发生率、导致促红细胞生成素抵抗等，从而使治疗效果不理想[4]。罗沙司他(Roxadustat，FG-4592)是一种具有口服活性的缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factors, HIF)脯氨酸羟化酶抑制剂，其可以稳定HIF-α亚基，并通过模拟体内缺氧状态防止其降解，从而导致HIF转录活性增加；后者的增加可导致编码蛋白质的靶基因的功能激活，如促红细胞生成素、促红细胞生成素受体以及促进铁吸收和运输的蛋白质，促进了红细胞的形成和成熟[5]。目前，国内外多项临床试验表明罗沙司他可有效治疗肾性贫血，且效果与促红细胞生成素相当，在某些方面甚至优于促红细胞生成素[6-11]。本研究收集已发表的随机对照试验进行Meta分析，比较罗沙司他和促红细胞生成素在治疗血液透析患者肾性贫血的有效性及安全性，旨在为临床治疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1文献检索策略 数据库及检索词选择：计算机检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、知网、中国生物医学文献数据库、维普及万方数据库。检索时间从建立数据库起至2021年2月。中文检索词包括：(“罗沙司他”或“FG-4592”或“低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂”)与“贫血”，英文检索词包括：(“Roxadustat” or “FG-4592” or “hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor”) and “Anemia”。中英文文献的检索均采用主题词及自由词相结合的方式进行。以PubMed为例，其检索策方式如下：#1 Roxadustat or FG-4592 or hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，#2 Anemia，#3 #1 and #2 。

1.2文献纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 (1)研究设计为随机对照试验。(2)纳入对象：①研究对象为18～80周岁，②慢性肾脏病5期已行维持性血液透析患者(已透析时间≥1个月)，并诊断肾性贫血，③干预组使用罗沙司他，对照组使用促红细胞生成素治疗，均有一定的随访时间，比较不同治疗方式对患者相关结局指标的影响，④结局指标包括血红蛋白、转铁蛋白饱和度、铁蛋白、总铁结合力、铁调素、不良事件。

1.2.2排除标准 ①其他原因导致的贫血患者，如缺铁性贫血、血液疾病相关性贫血、慢性病性贫血等；②使用罗沙司他作为干预，但对照组为安慰剂或无对照组的研究；③非血液透析治疗的慢性肾脏病5期肾性贫血患者；④诊断标准不明确的研究，⑤重复发表的文献、会议论文、综述等，⑥只有摘要而无全文的文献。

1.3文献资料提取和质量评价 由2名评价员独立按步骤进行文献筛选，提取试验数据并交叉核对，提取资料内容包括：①基本信息，如研究题目、发表年份、研究地点、第一作者及纳入对象基线特征，②偏倚风险评价的重要指标，③结局指标，包括血红蛋白、转铁蛋白饱和度、铁蛋白、总铁结合力、铁调素及不良事件。由2名研究者依据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法对纳入的文献进行评估，并交叉核对结果，如有分歧，通过双方讨论解决或由第三者协助判断。

1.4统计学方法 采用RevMan 5.4版软件进行定量综合分析。二分类变量用比值比(odds ratio，OR)，连续性变量采用均数差值(mean difference，MD)作为效应指标，区间采用95%可信区间(confidence interval，CI)。通过χ2检验确定研究间是否存在异质性，若P>0.1，I2<50%则认为多个同类研究具有同质性，选用固定效应模型进行Meta分析；若P<0.1，I2≥50%，进一步分析异质性来源，若不存在明显临床异质性，选择随机效应模型。

2 结 果

2.1文献检索结果 计算机检索初步筛选文献1 206篇，查重去除重复文献604篇，经阅读文题和摘要，剔除会议、综述及研究内容不符合的文献571篇，进一步查找和阅读全文，排除其中无对照组、纳入标准及纳入结局指标不相符文献28篇，最终纳入3篇[9-11]随机对照试验研究。检索数据库及检索文献数量具体如下：知网35篇，万方77篇，维普43篇，中国生物医学文献47篇，PubMed 271篇，Web of Science 307篇，Cochrane Library 157篇，Embase 269篇，见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2纳入研究的一般情况与质量分析 纳入研究中2项为Ⅱ期临床试验，1项为Ⅲ期临床试验。共纳入患者540例，罗沙司他组332例，促红细胞生成素组208例。纳入的3项研究中均采用随机分配，其中1项[9]具体描述了随机分配方法；2项[10-11]未采用盲法，1项[9]为双盲。3项研究均报告失访和退出情况，所有文献结果数据完整，无选择性报告和其他偏倚来源。见表1，图2。

表1 纳入研究的一般情况

图2 纳入文献的风险偏倚评价

2.3研究结果分析

2.3.1对血红蛋白的影响 纳入的3篇研究均提及了罗沙司他和促红细胞生成素对血红蛋白的影响，各研究之间存在统计学异质性(I2=74%，P=0.002)，采用随机效应模型进行Meta分析，罗沙司他组达标率高于促红细胞生成素组，差异有统计学意义(OR=2.82，95%CI1.06～7.48，P=0.04)。对血液透析患者血红蛋白增长水平的变化，各项研究间无统计学异质性(I2=34%，P=0.43)，采用固定效应模型进行Meta分析，两组差异无统计学意义(MD=-0.13，95%CI-0.46～0.20，P=0.43)，见图3～4。

2.3.2对转铁蛋白饱和度的影响 在涉及转铁蛋白饱和度的研究中，各项研究结果间无统计学异质性(I2=0%，P=0.88)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果提示两组转铁蛋白变化比较差异无统计学意义(MD=2.21，95%CI-0.05～4.47，P=0.06)，见图5。

图3 两组血红蛋白反应比较

图4 两组血红蛋白水平变化比较

图5 两组转铁蛋白饱和度变化比较

2.3.3对总铁结合力的影响 在涉及总铁结合力的研究中，各项研究结果间存在统计学异质性(I2=93%，P<0.05)，采用随机效应模型进行Meta分析，罗沙司他组总铁结合力水平高于促红细胞生成素组，差异有统计学意义(MD=35.07，95%CI12.45～57.70，P=0.002)，见图6。

图6 两组总铁结合力变化比较

2.3.4对铁调素的影响 在涉及铁调素的研究中，各项研究结果间存在统计学异质性(I2=60%，P<0.05)，采用随机效应模型进行Meta分析，两组铁调素的下降水平差异无统计学意义(MD=-9.99，95%CI-40.91～20.94，P=0.53)，见图7。

图7 两组铁调素变化比较

2.3.5不良事件比较 纳入的3项研究中均报道了不良事件发生的情况，各项研究结果间无统计学异质性(I2=0%，P=0.49)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果提示罗沙司他组不良事件发生率显著高于促红细胞生成素组(OR=1.98，95%CI1.30～3.04，P=0.002)。针对胃肠道不良事件发生的情况，各项研究结果间无统计学异质性(I2=42%，P=0.18)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果提示两组在胃肠道不良事件上比较差异无统计学意义(OR=1.51，95%CI0.91～2.49，P=0.11)。针对心血管不良事件发生的情况，各项研究结果间无统计学异质性(I2=0%，P=0.57)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果提示两组心血管不良事件的比较差异无统计学意义(OR=0.83，95%CI0.32～2.10，P=0.70)。见图8～10。

图8 两组不良事件比较

图9 两组胃肠道不良事件比较

图10 两组血心血管不良事件比较

3 讨 论

罗沙司他是第二代脯氨酰羟化酶抑制剂，可以通过模拟脯氨酰羟化酶的底物抑制脯氨酰羟化酶，能短暂、可逆地稳定HIF水平，使机体在不缺氧的情况下转录相关基因，降低铁调素水平，提高内源性促红细胞生成素水平，增加铁吸收及促进红细胞成熟，从而达到纠正贫血的目的，是首个用于治疗肾性贫血的口服小分子脯氨酰羟化酶抑制剂[12]。与促红细胞生成素相比，罗沙司他刺激内源性促红细胞生成素生成，避免外源性促红细胞生成素的使用，减少了外源性促红细胞生成素剂量相关的并发症[13]；同时具有更加便捷的使用及存储方式，国内外已有多个临床试验证实其对肾性贫血及铁代谢相关指标具有改善作用[6，8-11]。但其有效性和安全性备受关注，本研究旨在比较血液透析患者中罗沙司他对比促红细胞生成素治疗肾性贫血的有效性及安全性，为临床用药提供依据。

本研究纳入的3项随机对照试验共540例血液透析慢性肾脏病患者，采用Meta分析法比较罗沙司他与促红细胞生成素治疗贫血的效果及安全。结果显示在患者血红蛋白水平增加方面，罗沙司他与促红细胞生成素组差异无统计学意义；在贫血对药物的反应方面，罗沙司优于促红细胞生成素；在铁代谢方面，罗沙司他组总铁结合力高于促红细胞生成素组，在铁调素、转铁蛋白饱和度方面差异无统计学意义，这与多项临床试验中发现的罗沙司他可显著降低铁调素水平不相符[6，10]，有待进一步大样本对照研究。Meta分析显示罗沙司他组不良事件的发生率高于促红细胞生成素，这与之前文献报道相一致[14]；但在胃肠道不良事件和心血管不良事件方面，二者差异无统计学意义。值得注意的是，诸多与红细胞生成无关的基因均受到HIF的调节，其活性可能会受到脯氨酰羟化酶抑制剂的影响，从而导致某些潜在的不良反应，比如对肿瘤的可能影响，因为在缺氧环境中激活HIF可能有助于现有肿瘤的存活和生长[12]。有文献报道罗沙司他组高钾血症的发生率明显高于促红细胞生成素组[6]，因此，对于有高钾血症倾向的患者，应谨慎使用罗沙司他治疗肾性贫血。罗沙司他可与慢性肾脏病患者常用的多种药物发生相互作用，如磷结合剂、口服铁、丙磺舒、他汀类药物和吉非罗齐等，尤其与吉非罗齐或丙磺舒合并用药时会增加罗沙司他血浆暴露量，有导致血红蛋白水平上升过快的潜在风险。因此，在使用罗沙司他时，需特别注意罗沙司他的药物相互作用，通过定期监测血红蛋白水平及相应调整剂量减少安全风险。目前的临床数据仍十分有限，需长期大样本的试验进一步验证。

本研究也存在不足之处：①纳入文献为公开发表了的文献，并未纳入灰色文献及会议报告等相关研究结果，文献数较少，总样本量偏少，且均是由行业赞助的药物临床试验，可能会存在发表偏倚。②纳入的随机对照试验研究中，仅一篇文献[10]采取双盲，这可能因为干预措施的原因而不易做到盲法，Provenzano等[10]和Chen等[11]研究提及随机，但并未具体交代随机化具体实施方法及随机分配方案的隐藏。③在一篇文献中存在3个试验组共用一组对照组，导致分析时在一定程度上扩大了对照组的样本量。尽管存在上述局限，但在文献筛选、数据提取、统计分析等方面已尽量减少偏倚产生。

综上所述，本研究通过对国内外关于罗沙司他与促红细胞生成素在治疗血液透析患者肾性贫血的随机对照试验进行Meta分析，结果显示罗沙司他可显著提高透析患者血红蛋白的达标率，同时促进铁的有效利用，改善铁代谢。但罗沙司他治疗组的总不良事件发生率略高于对照组，但在关注度较高的心血管安全方面两者差异无统计学意义，因纳入样本量过小，未来还需大样本、多中心、长期随访的研究对疗效及不良事件进行评估。