法布里病一例

于 水，赵梓纲，赵纪敏，周亚光，周 勇

法布里病（Fabry disease）又称Anderson-Fabry综合征，由两位皮肤科医生威廉·安德森和约翰内斯·法布里于1898年首次描述[1]。此病是X染色体连锁遗传的α-半乳糖苷酶缺乏性疾病，致病基因定位于Xq22，编码了蛋白α-半乳糖苷酶A（α-GalA），皮肤主要表现为弥漫分布的血管角皮瘤。本文报道1例以皮肤血管角皮瘤、少汗、腹泻20余年为主诉的患者。

临床资料

患者，男，28岁。因全身紫红色斑丘疹，双侧手足感觉异常、触痛及少汗22年，于2017年6月就诊。22年前，患者腰部和膝部出现散在针尖大小、紫红色丘疹及斑丘疹，同时双手足出现阵发性僵冷、指尖触痛，躯干及手足少汗，伴无规律腹泻等症状，丘疹逐渐蔓延至胸部、臀部、阴囊及手指。患者父亲既往体健，母亲有系统性红斑狼疮病史，家族无其他类似患者。系统查体未见明显异常。皮肤科情况：全身多发簇集性紫红色针尖至粟粒大小斑丘疹，表面略粗糙，压之无褪色（图1）；口腔黏膜无异常。背部丘疹组织病理示：表皮部分萎缩伴基底层色素颗粒增多，真皮浅层局灶血管扩张、充血，真皮下方纤维组织增生（图2）。眼底及听力检测未见异常。实验室及辅助检查：血浆α-半乳糖苷酶0.1 nmol/(h·mgPr)[正常值 29.0～ 64.4 nmol/(h·mgPr)]，β-半乳糖苷酶 189.7 nmol/(h·mgPr)[88～ 220 nmol/(h·mgPr)]；颅脑磁共振成像提示双侧顶叶皮层下可见小的点状缺血灶（图3）；肌电图提示左侧上下肢皮肤交感反应测定波幅降低，上肢潜伏期延长；胃肠道内窥镜检查提示慢性非萎缩性胃炎。心脏、腹部、四肢血管超声多谱勒检查均无异常。在患者签署送检同意书的情况下，采集静脉血 2 ml，置于含乙二胺四乙酸（ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA）抗凝试管中，送往北京康旭医学检验所进行Fabrydisease Panel检测。基因检测示患者 GLA基因核苷酸变异c.779G>C（编码区第 779 号核苷酸由 G 突变为 C）导致第 260 号氨基酸由甘氨酸变为丙氨酸（p.Gly260Ala）。该错义突变可能导致蛋白质功能受到影响，与法布里病相关。诊断：法布里病。建议患者父母进行基因检测，但因其父母无症状，未检。治疗：嘱患者避免劳累和剧烈运动，针对患者腹泻症状采取口服益生菌等对症处理；定期复查尿蛋白、颅脑磁共振等，并进行遗传咨询。截止发稿时止，已随访3年，患者病情无明显进展。

图1 法布里病患者背部皮损

图2 法布里病患者背部皮损组织病理

图3 法布里病患者颅脑磁共振成像

讨论

法布里病作为一种罕见的X连锁遗传溶酶体贮积症，其确切的患病率目前尚不清楚，普通人群中预估患病率为1/10万。因位于Xq22.1的GLA基因突变，导致其编码的α半乳糖苷酶A（α-galactosidase A，α-Gal A）活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（globotriaosylceramides，GL-3）及其衍生物脱乙酰基GL-3（globotriaosylsphingosine，Lyso-GL-3）在肾脏、心脏、神经、皮肤等大量贮积，沉着于细胞胞质溶酶体内，特别是血管内皮细胞及周围细胞中级溶酶体内，引起相应的多脏器小血管病变。法布里病患者在儿童时期就会出现持续数分钟到数天的肢端神经痛，通常发生于运动后体温升高、发热或温热环境。患者经常伴有出汗异常，最常见的是无汗或少汗。其他表现可有泛发的皮肤血管角皮瘤、生长阻滞和青春期延迟，累及心血管系统可出现高血压、左心室肥厚、左室间隔增厚、心绞痛、心肌梗死、心瓣膜病、充血性心力衰竭等；累及消化系统可有腹痛，发作性腹泻、恶心、呕吐、里急后重；累及神经系统可出现短暂性脑缺血发作、中风、癫痫等；病情严重者可由于累及泌尿系统形成终末期肾病，导致过早死亡。患者机体所有组织细胞内均可见鞘糖脂沉积，血浆和尿沉淀出现酰基鞘鞍醇三己糖（GB3）和鞘氨醇球蛋白（globotriaosylsphingosine，lyso-GB3）升高[2]。法布里病的诊断需结合临床表现、酶活性、基因检测、生物标志物等多项指标。本例患者病程长达20余年，临床症状明显，基因检测及酶活性检测均有明确的阳性结果，是典型的法布里病。

目前临床上针对法布里病，主要有两种治疗方法：酶替代疗法和分子伴侣疗法[3]。酶替代疗法通过定期静脉注射人工重组a-GalA进行治疗，该酶可在细胞外通过和6-磷酸-甘露糖受体结合，有效水解溶酶体内沉积的GB3。重组人a-GalA的药物现有两种：agalsidase-α和agalsidase-β。这两种制剂均具有相似的糖基化模式、特异性活性和酶动力学，且均已被证明具有临床疗效[4]。但由于价格高昂，其在临床中的使用受到限制。分子伴侣疗法是通过一个小分子伴侣与突变酶蛋白结合，稳定蛋白构象或促进酶蛋白多肽的正确折叠。分子伴侣药物migalastat对GLA基因突变患者具有临床疗效，且最近已批准在美国使用[5]。其它治疗策略，如底物减少疗法、底物毒性干扰疗法和基因疗法，也正在研发中。对本例患者笔者主要采取定期复查，对症治疗等方法，目前患者各项指标稳定，病情未见明显进展。