Iteafuranal A苯腙衍生物的合成与结构表征*

张 盼，封云倩，田小龙，邹泰爽，罗国勇

(贵州中医药大学药学院，贵州 贵阳 550025)

2-芳基苯并呋喃类化合物在自然界中广泛存在，同时具有多样的生物活性，如抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、抗氧化、腺苷A1拮抗、抗心肌缺血、抗炎、免疫抑制等[1-2]。2-芳基苯并呋喃类成分表现出巨大的药用价值，极具开发潜力，长期以来备受关注[3]。Iteafuranal A(图1)是从民族药冬青叶鼠刺中分离鉴定的2-芳基苯并呋喃类化合物[4]。同时，进一步的活性评价发现其表现出显著的抗氧化和抗肝癌活性，可作为先导结构进一步开发[4-5]。

肼与羰基的缩合反应即为腙化反应，是基于羰基开展结构修饰的常用策略，可达到提升活性、降低毒性、发现新用途等目的[6-9]。基于此，本研究以iteafuranal A为原料，合成了7个全新的苯腙衍生物，以期为后续先导结构的发现奠定基础。

图1 Iteafuranal A的结构图Fig.1 Structure of iteafuranal A

1 仪器与材料

1.1 仪器与材料

Bruker Ascend 400 核磁共振仪(TMS为内标，德国布鲁克公司)；Waters Xevo G2-S QTOF质谱仪(美国Waters公司)；ZF-7暗箱三用紫外分光仪(上海嘉鹏科技有限公司)； N-1300D旋转蒸发仪(东京理化器械株式会社)；柱层析硅胶和 GF 254 薄层层析硅胶(青岛海洋化工有限公司)；所有试剂均为分析纯，并经蒸馏处理后使用。

1.2 目标化合物的合成

参照现有方法进行合成[10]，具体步骤如下(图2，以苯肼为例进行描述)：称取iteafuranal A (1)30 mg(0.1 mmol)，置于50 mL圆底烧瓶，以5 mL甲醇溶解。完毕，搅拌下加入苯肼32 mg(0.15 mmol)。接着，用胶头滴管加入两滴冰乙酸，60℃搅拌反应。用TLC监测反应原料的反应情况，直至反应结束。通过硅胶柱层析，以二氯甲烷/甲醇(30∶1)洗脱得产物2a。2b-2g均参照此方法合成得到。

图2 化合物2a-2g的合成方法Fig.2 Synthetic routine of compounds 2a-2g

2 结构表征

4-(4-hydroxy-3-((E)-(2-phenylhydrazono)methyl)-5-((E)-prop-1-en-1-yl)benzofuran-2-yl)benzene-1，2-diol(2a)深黄色粉末；产率：70%；1H NMR(400 MHz，MeOH-d4)δ8.18(s，1H)，7.34(d，J= 8.6 Hz，1H)，7.26(dd，J=8.6，7.3 Hz，2H)，7.15(d，J=2.1 Hz，1H)，7.07(dd，J=8.3，2.1 Hz，1H)，7.01 -6.97(m，2H)，6.92(d，J=8.2 Hz，1H)，6.86(d，J=8.5 Hz，1H)，6.85 -6.79(2H，m)，6.16(dq，J=15.9，6.6 Hz，1H)，1.90(dd，J=6.6，1.8 Hz，1H)；13C NMR(100 MHz，MeOH-d4)δ155.04，154.63，148.28，146.87，145.44，144.54，133.84，129.02，125.94，124.08，122.91，121.54，120.25，119.42，118.75，115.30，114.77，114.38，112.09，111.97，101.74，17.63；HR-MS(ESI)m/z 399.13632 [M-H]-(cacld for C24H19N2O4，399.135031)，err 3.2 ppm。

4-(4-hydroxy-5-((E)-prop-1-en-1-yl)-3-((E)-(2-(2，4，6-trichlorophenyl)hydrazono)methyl)benzofuran-2-yl)benzene-1，2-diol(2b)黄色粉末；产率：60%；1H NMR(400 MHz，MeOH-d4)δ8.30(s，1H)，7.46(s，2H)，7.29(d，J=8.6 Hz，1H)，7.14(d，J=2.1 Hz，1H)，7.04(dd，J=8.2，2.1 Hz，1H)，6.90(d，J=8.2 Hz，1H)，6.84(d，J=8.5 Hz，1H)，6.69(dd，J=15.9，1.9 Hz，1H)，6.08(dq，J=16.0，6.5 Hz，1H)，1.83(dd，J=6.6，1.8 Hz，3H)；13C NMR(100 MHz，MeOH-d4)δ157.62，156.00，149.55，148.47，146.86，139.73，138.33，131.53，131.38，129.94，127.28，125.53，124.29，122.54，121.71，120.31，116.65，116.16，115.43，112.96，103.00，19.03；HR-MS(ESI)m/z 501.01971 [M-H]-(cacld for C24H16Cl3N2O4，501.018114)，err 3.2 ppm。

4-(4-hydroxy-3-((E)-(2-(perfluorophenyl)hydrazono)methyl)-5-((E)-prop-1-en-1-yl)benzofuran-2-yl)benzene-1，2-diol(2c) 红褐色粉末；产率：45%；1H NMR(400 MHz，MeOH-d4)δ8.40(s，1H)，7.31(d，J=8.5 Hz，1H)，7.14(d，J=2.1 Hz，1H)，7.06(dd，J=8.2，2.2 Hz，1H)，6.91(d，J=8.2 Hz，1H)，6.85(d，J=8.5 Hz，1H)，6.74(br.d，J=15.8 Hz，1H)，6.12(dq，J=15.7，6.5 Hz，1H)，1.87(dd，J=6.7，1.7 Hz，3H)；19F NMR(376 MHz，MeOH-d4)δ-157.82(d，J=21.3 Hz)，-166.51(td，J=21.0，4.6 Hz)，-170.67(tt，J=21.1，4.7 Hz)；13C NMR(101 MHz，MeOH-d4)δ158.24，155.86，149.26，148.47，146.75，141.40，140.71(m)，138.16(m)，135.16(m)，127.19，125.47，124.33，122.38，121.95，121.77(overlap)，120.29，116.54，116.20，115.11，112.36，103.00，19.04；HR-MS(ESI)m/z 489.08915 [M-H]-(cacld for C24H14F5N2O4，489.087922)，err 2.5 ppm。

4-(3-((E)-(2-(2，4-dinitrophenyl)hydrazono)methyl)-4-hydroxy-5-((E)-prop-1-en-1-yl)benzofuran-2-yl)benzene-1，2-diol(2d)黑色粉末；产率：82%；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ11.90(s，1H)，11.27(s，1H)，9.78(s，1H)，9.44(s，1H)，9.06(s，1H)，8.83(d，J=2.7 Hz，1H)，8.48(dd，J=9.6，2.8 Hz，1H)，7.49(d，J=9.5 Hz，1H)，7.43(d，J=8.5 Hz，1H)，7.21(d，J=2.1 Hz，1H)，7.16(dd，J=8.2，2.2 Hz，1H)，7.05(d，J=8.5 Hz，1H)，6.96(d，J=8.2 Hz，1H)，6.73(d，J=15.3 Hz，1H)，6.45 - 6.05(m，1H)，1.87(d，J=6.2 Hz，1H)；13C NMR(101 MHz，DMSO-d6)δ159.89，154.27，148.70，147.92，147.82，146.23，143.73，137.45，130.70，130.20，125.85，125.13，124.42，123.50，121.32，119.86，119.27，116.56，115.98，115.57，114.09，110.78，103.08，19.18；HR-MS(ESI)m/z 489.10602 [M-H]-(cacld for C24H17N4O8，489.105187)，err 1.9 ppm。

4-(3-((E)-(2-(3，5-bis(trifluoromethyl)phenyl)hydrazono)methyl)-4-hydroxy-5-((E)-prop-1-en-1-yl)benzofuran-2-yl)benzene-1，2-diol(2e)黄色粉末；产率57%；1H NMR(400 MHz，MeOH-d4)δ8.22(s，1H)，7.38(d，J=1.4 Hz，2H)，7.29(d，J=8.6 Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.12(d，J=2.1 Hz，1H)，7.03(dd，J=8.2，2.1 Hz，1H)，6.90(d，J=8.1 Hz，1H)，6.84(d，J=8.6 Hz，1H)，6.71(dd，J=15.9，1.9 Hz，1H)，6.22(dq，J=15.9，6.6 Hz，1H)，1.87(dd，J=6.5，1.7 Hz，3H)；19F NMR(376 MHz，MeOH-d4)δ-64.80；13C NMR(101 MHz，MeOH-d4)δ156.72，154.43，148.20，147.19，145.79，145.50，137.23，132.43(q，J=32.9 Hz)，125.86，124.65，123.56(q，J=270 Hz)，123.34，121.04，120.39，118.79，115.21，114.79，114.12，111.28，111.20(m)，101.77，17.76；HR-MS(ESI)m/z 535.11144 [M-H]-(cacld for C26H17F6N2O4，535.109800)，err 3.1 ppm。

4-(3-((E)-(2-(2，6-dichlorophenyl)hydrazono)methyl)-4-hydroxy-5-((E)-prop-1-en-1-yl)benzofuran-2-yl)benzene-1，2-diol(2f)黄色粉末；产率：65%；1H NMR(400 MHz，MeOH-d4)δ8.25(s，1H)，7.44(d，J=8.1 Hz，2H)，7.32(d，J=8.5 Hz，1H)，7.18 -7.11(m，2H)，7.04(dd，J=8.2，2.2 Hz，1H)，6.89(d，J=8.3 Hz，1H)，6.86(d，J=8.6 Hz，1H)，6.71(dd，J=15.9，2.0 Hz，1H)，6.11(dq，J=15.8，6.5 Hz，1H)，1.85(dd，J=6.6，1.8 Hz，3H)；13C NMR(100 MHz，MeOH-d4)δ157.28，155.98，149.61，148.37，146.81，138.90，138.88，131.37，130.14，127.49，127.30，125.48，124.22，122.61，121.66，120.24，116.62，116.12，115.49，113.06，102.95，19.02；HR-MS(ESI)m/z 467.05854 [M-H]-(cacld for C24H17Cl2N2O4，467.057086)，err 3.1 ppm。

4-(3-((E)-(2-(2，6-difluorophenyl)hydrazono)methyl)-4-hydroxy-5-((E)-prop-1-en-1-yl)benzofuran-2-yl)benzene-1，2-diol(2g)黄色粉末；产率：53%；1H NMR(400 MHz，Acetone-d6)δ11.28(s，1H)，9.20(s，1H)，8.57(d，J=1.4 Hz，1H)，8.44(s，2H)，7.42(d，J=8.5 Hz，1H)，7.25(d，J=2.1 Hz，1H)，7.16(dd，J=8.2，2.1 Hz，1H)，7.13 -7.04(m，3H)，7.01(d，J=8.2 Hz，1H)，6.93(d，J=8.5 Hz，1H)，6.81(dd，J=16.0，1.8 Hz，1H)，6.18(dq，J=15.9，6.5 Hz，1H)，1.87(dd，J=6.6，1.8 Hz，3H)；19F NMR(376 MHz，Acetone-d6)δ126.83；13C NMR(100 MHz，Acetone-d6)δ157.01，155.56，154.57(dd，J=244.9，5.9 Hz)，149.73，147.90，146.35，139.71，127.06，125.33，123.76，122.91(t，J=9.8 Hz)，122.69(t，J=13.2 Hz)，122.30，121.69，119.91，116.60，116.14，115.18，113.06，112.86(dd，J=17.3，10.6 Hz)，102.73，19.01；HR-MS(ESI)m/z 435.11761[M-H]-(cacld for C24H17F2N2O4，435.116187)，err 3.3 ppm。

3 讨论

Iteafuranal A是从民族药月月青分离得到的天然产物，具有3-醛基-2-芳基苯并呋喃的基本骨架，并表现出显著的抗肝癌活性。其抗肝癌活性可能与靶向抑制RAS/ERK信号通路密切相关，为新型靶向抗肝癌药物的开发提供了新的先导结构[5]。本研究基于其C-3位醛基官能团展开结构修饰研究，共合成了7个全新的苯腙衍生物，为进一步的活性评价奠定坚实基础。