达格列净对不稳定心绞痛合并2型糖尿病患者冠脉介入治疗后心功能、炎症反应及心血管结局的影响

张 刚

辽宁省辽阳市中心医院心内科，辽宁辽阳 111000

糖尿病可导致动脉粥样硬化性心血管事件的风险增加2～4 倍，包括冠状动脉疾病、脑血管疾病和周围动脉疾病[1-2]。此外，与单独糖尿病或心肌梗死患者相比，心肌梗死合并糖尿病的患者的预后更差[3]。通过多方面的干预措施，包括严格的血糖控制和血压控制已被证明可以减少微血管并发症，如肾病或视网膜病变[4-5]。因此能够降低心血管风险的葡萄糖降低剂应成为改善糖尿病患者长期结果的重要关键。研究证实，糖尿病患者经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）后支架再狭窄和主要心血管不良事件发生率高，治疗效果及预后差[6]。目前2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）合并冠心病患者的降糖治疗选择有限，强化降糖可能增加死亡率，对心血管系统产生不利影响[7]。因此对于不稳定心绞痛（unstable angina，UA）合并T2DM 患者PCI后，积极控制血糖，改善心血管获益显得尤为重要。研究表明，与安慰剂相比，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制剂可改善心血管疾病患者的预后[8]。达格列净为SGLT-2 抑制剂，通过减少尿葡萄糖重吸收，从而降低血糖水平，除可以降血糖，达格列净同时还具有心血管保护作用，降低心血管疾病的死亡率[9]。本研究选取辽阳市中心医院收治的UA 合并T2DM 行PCI 术治疗的70例患者作为研究对象，探讨应用达格列净对UA 合并T2DM 患者经PCI 治疗后对患者心功能、炎症反应及心血管结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年9月至2019年9月辽阳市中心医院收治的UA 合并T2DM 行PCI 术治疗的70 例患者作为研究对象，以随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组各35 例。两组患者的年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、糖尿病患病时间、收缩压、舒张压、吸烟、Gensini 评分、高血压病史、既往心肌梗死病史、房颤病史、脑卒中病史及外周动脉病史等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组患者一般资料比较（±s）

表1 两组患者一般资料比较（±s）

注 BMI：体重指数；1 mmHg=0.133 kPa

指标对照组（n=35）观察组（n=35） t/χ2/Z 值 P 值年龄（岁）男/女（例）BMI（kg/m2）糖尿病患病时间（年）收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）吸烟[n（%）]Gensini 评分[分，n（%）]≤30＞30～60＞60高血压病史n（%）既往心肌梗死病史[n（%）]房颤病史[n（%）]脑卒中病史[n（%）]外周动脉病史[n（%）]56.26±9.76 21/14 25.95±3.64 8.37±7.12 131.08±17.43 79.93±8.61 8（22.86）58.58±10.17 20/15 26.12±3.21 9.11±6.07 129.05±15.26 80.13±7.12 5（14.29）0.974 0.059 0.207 0.468 0.518 0.106 0.850 0.085 0.334 0.808 0.836 0.641 0.606 0.916 0.356 0.771 7（20.00）22（62.86）6（17.14）21（60.00）3（8.57）2（5.71）2（5.71）1（2.86）8（22.86）20（57.14）7（20.00）20（57.14）4（11.43）1（2.86）3（8.57）2（5.71）0.059 0.159 0.348 0.215 0.348 0.808 0.690 0.555 0.643 0.555

纳入标准：①所有的UA 合并T2DM 患者均接受PCI 治疗，并植入支架；②患者的糖化血红蛋白水平为6.5%～12.0%，肾小球滤过率≥30 ml/（min·1.73 m2）。排除标准：①对实验药物过敏者；②既往接受过SGLT-2 抑制剂类药物治疗患者；③严重肝肾功能不全者以及其他严重疾病患者；④因有计划的择期血运重建再入院的患者；⑤资料缺失患者。本研究为前瞻性研究，已通过辽阳市中心医院医学伦理委员会审批，患者均知晓本研究情况并签署知情同意书。

1.2 方法

两组患者均采用的治疗方法，具体内容：入院后给予心电监护，吸氧、扩冠、抗血小板、抗凝等常规治疗；行PCI 术，即常规经皮穿刺桡动脉，行冠脉造影，确定梗死相关动脉病变部位，植入支架完成PCI 治疗；术后给予常规抗血小板、抗凝、调脂、稳定斑块和控制血糖等治疗。

观察组患者在常规治疗基础上使用达格列净片（阿斯利康制药有限公司，规格5 mg×14 片，批号1806001，前1 周5 mg/d，之后10 mg/d）治疗。

对照组患者在常规治疗基础上使用除SGLT-2抑制剂以外的降糖药。

两组患者均连续治疗24 周。两组均由主治医师根据中国糖尿病防治指南和冠心病合理用药指南[10-11]，调整降糖方案、加用预防心室重构和改善心功能的药物。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 冠脉狭窄程度 冠状动脉狭窄的严重程度通过Gensini 评分[12]进行评估，Gensini 评分=Σ 冠状动脉狭窄程度积分×病变部位系数。冠状动脉狭窄程度评分标准：狭窄程度小于＜25%计1 分，25%～50%计2 分，51%～75%计4 分，76%～90%计8 分，91%～99%计16 分，100%计32 分。各分支狭窄的得分分别乘以相对应血管段权重系数：左主干病变×5；右冠状动脉病变×1；左前降支病变：近段×2.5，中段×1.5，远段×1；左回旋支病变：近段×2.5，中远段×1，后降支、钝缘支×1，其余×0.5。

1.3.2 比较两组患者治疗前后的心功能指标水平 采用EPIQ5 心脏彩色多普勒超声仪（飞利浦）测定患者治疗前后的左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.3.3 比较两组患者治疗前后的炎症因子水平 治疗前后采集两组患者的空腹静脉血4 ml，以3000 r/min，离心10 min 取血清，采用7180 全自动生化分析仪（日本日立）检测两组治疗前后血清髓过氧化物酶（serum myeloperoxidase，MPO）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。检测方法为酶联免疫吸附法。

1.3.4 比较两组患者的心血管结局 观察两组患者治疗期间的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生情况，包括心源性死亡、再发心肌梗死、严重心律失常、心力衰竭及其他心血管不良事件的发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验；等级资料采用秩和检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后心功能指标水平的比较

两组患者治疗前的心功能指标水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的LVEF 均高于治疗前，LVESD、LVEDD 均低于治疗前，且观察组患者治疗后的LVEF 高于对照组，LVESD、LVEDD 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后心功能指标水平的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后心功能指标水平的比较（±s）

注 LVEF：左心室射血分数；LVESD：左心室收缩末期内径；LVEDD：左心室舒张末期内径

组别LVEF（%）LVESD（mm）LVEDD（mm）观察组（n=35）治疗前治疗后t 值P 值对照组（n=35）治疗前治疗后t 值P 值41.13±7.11 52.03±6.88 2.125＜0.05 33.95±6.17 27.24±6.57 2.262＜0.05 53.27±11.03 40.07±9.68 3.675＜0.05 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值40.76±7.25 47.29±7.34 2.032＜0.05 0.216 0.830 2.787＜0.05 34.16±5.98 30.84±6.60 2.386＜0.05 0.145 0.886 2.287＜0.05 53.38±10.65 47.53±8.49 2.980＜0.05 0.042 0.966 3.428＜0.05

2.2 两组患者治疗前后炎症因子水平的比较

两组患者治疗前的炎症因子水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的CRP、IL-6 及TNF-α 水平均低于治疗前，且观察组患者治疗后的CRP、IL-6 及TNF-α 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后炎症因子水平的比较（±s）

表3 两组患者治疗前后炎症因子水平的比较（±s）

注 MPO：血清髓过氧化物酶；CRP：C 反应蛋白；IL-6：白细胞介素6；TNF-α：肿瘤坏死因子-α

组别MPO（ng/ml）CRP（μg/ml）IL-6（pg/ml）TNF-α（pg/ml）观察组（n=35）治疗前治疗后t 值P 值对照组（n=35）治疗前治疗后t 值P 值28.01±5.68 11.86±4.69 9.523＜0.001 14.93±3.16 4.39±1.81 8.235＜0.001 19.06±3.74 7.02±2.93 9.673＜0.001 32.44±5.17 14.06±4.51 9.087＜0.001 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值28.13±5.46 19.93±4.39 6.987＜0.001 0.090 0.929 7.867＜0.001 14.81±3.25 8.31±2.78 7.896＜0.001 0.157 0.876 6.991＜0.001 17.63±3.36 12.77±2.83 6.789＜0.001 1.683 0.097 8.351＜0.001 31.23±5.83 23.27±5.42 5.246＜0.001 0.919 0.362 7.728＜0.001

2.3 两组患者心血管结局的比较

治疗期间，两组患者的心源性死亡、再发心肌梗死及其他心血管不良事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组患者的严重心律失常与心力衰竭发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者心血管结局的比较[n（%）]

3 讨论

糖尿病患者有合并冠脉粥样硬化、心力衰竭以及微血管并发症的风险[13]。具有良好心血管预后的降糖药物应是改善糖尿病患者长期预后的重要关键。研究表明，与安慰剂相比，SGLT-2 抑制剂恩格列净和卡格列净可改善已确诊心血管疾病患者的心血管预后[14]。已确定患有心血管疾病或有心血管疾病风险的患者中，恩格列净和卡格列净也能显著降低心力衰竭的风险[15]。

目前，在PCI 术后患者中应用达格列净的中国人群相关研究鲜有报道。本研究中，在UA 合并T2DM且接受PCI 治疗的患者中应用达格列净，可产生心血管获益，支持了SGLT-2 抑制剂降糖之外的其他作用。有研究表明，SGLT-2 抑制剂降低了心力衰竭住院的风险，在接受SGLT-2 抑制剂的患者中，降低血浆容量和血压而不增加交感神经活性，是早期和大量减少心力衰竭事件的潜在机制[16]。本研究结果显示，两组患者治疗后的LVEF 均高于治疗前，LVESD、LVEDD均低于治疗前，且观察组患者治疗后的LVEF 高于对照组，LVESD、LVEDD 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示达格列净对UA 合并T2DM 患者心功能起着一定保护作用，能有效恢复心脏收缩功能，减少心肌损伤。

有研究已显示，SGLT-2 抑制剂具备抗炎作用[17]。有基础研究显示，SGLT-2 抑制剂可抑制血管内皮的氧化应激和炎症反应[18]。研究发现，冠心病合并T2DM患者机体已处于炎症反应，这一状态易增添不良心血管事件的发生风险，故改善患者临床症状时还需要注重减轻其机体炎症反应[19]。MPO、CRP、IL-6 及TNF-α是常见的炎症因子，其水平的上升能直观地反映体内炎症状况，MPO 存在于中性粒细胞中，其水平的升高可预示心肌梗死的风险，也可参与调节氧化应激及炎症反应[20]。本研究结果显示，两组患者治疗后的CRP、IL-6 及TNF-α 水平均低于治疗前，且观察组患者治疗后的CRP、IL-6 及TNF-α 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示达格列净可通过降低体内血糖水平，使得氧化应激水平降低，从而减轻炎症反应。

本研究结果还显示，治疗期间，两组患者的心源性死亡、再发心肌梗死及其他心血管不良事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组患者的严重心律失常与心力衰竭发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。本研究对心血管结局的分析结果与国外既往研究基本一致[21-22]。可能原因为，达格列净可以降低心肌氧化应激、减轻炎症反应、防止巨噬细胞浸润以及具有心血管保护作用有关。结果表明，达格列净虽不能防止心血管疾病的出现，但能降低严重心血管不良事件发生率。

本研究存在很多不足。这是一项单中心、小样本研究，随访时间短，缺少冠脉造影复查资料，未来尚需扩大样本量，延长随访时间，进一步观察UA 合并T2DM患者PCI 术后应用达格列净对长期预后的影响。

综上所述，达格列净对UA 合并T2DM 患者PCI术后进行治疗，能一定程度改善心功能，降低炎症因子水平，减少MACE 的发生，具有保护心血管的作用。