机会之窗

编译 莫庄非

脑中已被安上电极的凯特•福拉多里

20年前，15岁的得克萨斯州少女凯特•福拉多里（Kate Folladori）确诊癫痫。在此后的漫长寻医旅程中，她尝试了一系列治疗却始终难觅解药。

与恶疾相伴的生活常常滋生焦躁，无法平静。凯特有时甚至感觉时间都被扭曲变形，周遭一切似乎是超现实的。“我尤其记得那个时刻——外面正下雨，但我的感觉是自己在看一个电视节目，节目内容则是下雨……”

回忆超现实雨天的凯特已不再是少女，而是身处2019年的休斯敦贝勒圣卢克医疗中心、脑中安置电极、心下盼着自己癫痫发作的科学研究参与者。

贝勒圣卢克医疗中心的研究团队花费数周，在她大脑中放置了电极丝用以记录神经活动，希望借此了解她癫痫发作的源头，以及她是否适合接受组织切除手术或脑刺激植入物来抑制癫痫发作。

凯特需要执行简单的任务。她可能会在电脑屏幕上出现特定提示时按下按钮，或者观看旨在唤起她不同情绪的短片。当她执行任务时，研究者记录下神经活动。毫无疑问，从治疗层面看，这项实验对凯特本人的帮助不大——它甚至都不是为了直接治疗癫痫，而是更倾向于解决一些关于大脑视觉和情感的基本问题。但在凯特看来，“周围的人努力让你开心发笑，交给你一些事情去做，给你定了一个目标，这些对于我来说就够了”。

研究团队的负责人是贝勒医学院的神经外科专家、凯特的神经外科医生萨米尔•谢斯（Sameer Sheth）。对于他来说，这项围绕凯特的研究会给他提供非常宝贵的信息。如果不进行侵入性手术（也就无法放置电极于颅内），科学家就不可能深入洞察大脑活动，而仅以研究为目标的侵入性手术又是不道德的。

美国国立卫生研究院（NIH）神经伦理学项目的前主任、现在达娜基金会工作的卡拉•拉莫斯（Khara Ramos）表示：“参与这些颅内研究的患者正在给予无价的礼物。”研究大脑功能的非侵入性方法，例如功能性磁共振成像和脑电图，可以“提供良好的空间分辨率或时间分辨率，但无法同时提供这两者”，而与脑组织接触的电极细线可在毫米和毫秒的范围内精确检测神经元活动。研究人员能够将被测者的神经活动与其实时体验联系起来。

加州大学洛杉矶分校（UCLA）的神经外科医生伊扎克•弗里德（Itzhak Fried）说：“我们可以触及人类体验的底层神经机制。”

上述进展——或者说颅内人类神经科学的蓬勃发展——要部分归功于针对帕金森综合征和癫痫等疾病的侵入性脑刺激疗法的兴起，以及最近的资金投入。根据加州大学旧金山分校（UCSF）的神经学家兼伦理学家温斯顿•蒋（Winston Chiong）的说法：“有能力从事这项工作的团体明显扩大了。”

头骨之下

然而，与人类大脑的直接接触也引发了复杂的伦理问题。附于医疗程序之上的基础科学研究通常不会带给参与者临床益处，患者往往在准备接受重大手术之时被研究人员招募至某项目，而这个招募者有时就是他们的外科医生。

蒋博士如此评论道：“患者处于一种非常微妙独特的弱势境地。”他和一些同行提出了以下问题：如何验证患者确实是自愿参与项目的？如何向参与者清楚说明研究与临床治疗是彼此独立的？如何确保研究工作不会损害或干扰治疗？

这些担忧促使一部分学者制定了一套道德承诺，用以指导该领域的研究，并于近期发表在《神经元》（Neuron）杂志上。蒋博士表示：“我们神经外科界的责任心使我备受鼓舞，但这个领域肯定会出现有违伦理准则的情况。”

通过手术探索大脑基本功能并非新鲜事。从20世纪30年代起，加拿大神经外科医生怀尔德•彭菲尔德（Wilder Pen fi eld）开始通过切除脑内小区域来治疗癫痫患者。在手术过程中，他还开展探索，用电探针刺激脑组织，并询问清醒的患者有何体验。根据实验记录，彭菲尔德绘制了著名的“感官侏儒图”——反映引起身体不同部位感觉的大脑区域。

过去20年间，穿颅医疗技术兴起，为研究者带来了前所未有的问脑良机。置入凯特颅内的癫痫发作监测电极和植入设备，可提供电刺激以阻止癫痫发作，治疗严重强迫症，以及控制帕金森综合征等运动障碍症状。植入式刺激设备也正被用于研究诸如创伤后应激障碍（PTSD）和抑郁症之类的疾病。

科学家要开展人脑的侵入性研究，只能选择特殊的方式，那就是向颅内植入医疗设备——它们能评估或治疗某些疾病，也提供了收集更多脑部数据的机会。近距离观察神经元的动向，可帮助研究者建立起对于大脑功能的基本见解。

插入此类设备或旨在切除脑肿瘤的清醒开颅术有时会因不相关的实验而暂停。弗里德估计，北美现约有30个团队会在癫痫手术患者身上开展颅内神经科学研究。当20年前他刚进入该领域时，这么做研究的小组还不到10个。

在不少学者看来，那些长期驻留大脑的治疗设备，其中一部分既可提供电刺激，又能读出神经活动，具备极大科研应用潜力。UCLA的神经科学家南西娅•苏萨娜（Nanthia Suthana）就是挖掘其潜力的专家之一，致力于利用记录来研究人脑的学习、记忆和空间导航。“此类植入设备目前仍是未被充分利用的神经数据的来源。”另一方面，一些瘫痪和截肢人士同意科学家向其脑中植入神经记录设备。这些研究有望带来新的脑机接口方法，帮助失去运动或交流能力的病人恢复健康。

颅内研究面临一系列独有的限制。一方面，研究人员通常做不到记录下任意脑区的神经活动。根据弗里德的说法，“问题在于电极的位置”。

位于耳朵上方、被称为颞叶的脑区是最常见的癫痫发作部位之一，因此弗里德等学者围绕颞叶功能（包括记忆和语言处理）设计了大部分研究。例如，弗里德团队对癫痫患者的神经记录揭示了“记忆时刻”——大约出现于记忆浮现脑海前的一秒，编码记忆的神经元激活之时——的基础。

麻省理工学院神经科学家伊芙琳娜•费多连科（Evelina Fedorenko）指出，电极的精确位置因患者而异，使得数据缺少基准。她的团队基于颅内记录，研究大脑如何使用通用和语言专用机制来理解语言。但该领域的一个问题是，由于符合条件的参与者太少，所以几乎没人去重复实现已有结果，“大家只想测试自己那套酷炫的新假设”。

如果把目光放更远，你会看到远处更艰巨的挑战：对于实验室动物，科学家可以使用诸多强大的研究工具，包括针对脑细胞的基因操作；但对人类，很多工具都被禁止。美国国家神经疾病和卒中研究所的项目主任吉姆•格纳特（Jim Gnadt）如此说道：“当关于人类颅内的研究项目申请资助、接受审查时，你会发现它们很难与小动物研究竞争，因为后者无拘无束任君遨游，前者缩手缩脚毫无创意。”鉴于此，NIH的BRAIN计划（全称“应用先进革新神经技术推进大脑研究倡议”）于2017年创建了一个新项目，专为记录颅内活动的潜力研究提供资金，同时也将推进跨学科合作。

一个获得该项目支持的学者联盟现已成为相关伦理探讨的重要论坛，也是前述《神经元》所载论文中伦理框架的制定者。并未参与论文撰写的蒋博士表示，其他研究人员会认真地对待它，因为“将有相当大的压力监督研究者，确保他们在此框架内运作，调查人员正环顾着科学家的所作所为，尽可能确保每个人都按相同规则行事”。

新伦理框架的一个原则是：科学事项不应影响临床决策。这听起来似乎很简单，但我们要知道掌握决策权的人也是掌握专业权威的外科医生/研究人员。联盟成员、得克萨斯大学西南医学中心神经外科医生纳德•普拉蒂安（Nader Pouratian）含蓄地表达了观点：外科医生在临床决策中有自由裁量权，而这会影响他们在研究时想收集什么样的研究数据。

谢斯医生举了个例子：在脑深部电刺激（DBS）手术的部分环节，患者应接受全身麻醉还是保持清醒？与此相关的争论一直存在。许多医生出于让病人舒适和便于手术的考量，选择全麻。另一些同行则断言，让病人在医生确定植入物位置时做出反应可带来更好的结果。

谢斯是后一种方式的支持者，但他所在的医学中心于2019年将麻醉的DBS手术定为标准方式，因此他必须事先征求患者同意，方可进行清醒的手术。谢斯对这种征求同意的方式感到不舒服，因此停止了此类研究。

如前文所述，招募患者参与研究这件事本身就令人忧虑。生物伦理学家一直以来就不提倡“双重角色获准”，即同时拥有医生和研究者双重身份的专家邀请患者接受自己的“附带研究的手术”，因为患者或许会为某种责任感和服从感所扰，还可能误认为附带的研究具备治疗益处。

但普拉蒂安表示，一部分来自NIH资助的学者联盟（前文提及）的研究人员声称，他们是询问患者并征求其同意的最佳人选，因为他们了解此类研究和脑部手术本身的复杂性。普拉蒂安对这种观点“略感矛盾”，“他们是我的病人，当然会同意我的要求”。此外，他与UCLA的生物伦理学家阿什利•费辛格（Ashley Feinsinger）获得NIH资助，研究了非治疗性颅内研究参与者的动机及其对风险和收益的看法。迄今为止的反馈显示，对医生或研究人员的信任对患者参与动机有重要影响。

凯特•福拉多里的案例就证明了这一点。用凯特的话说：“我真的很喜欢谢斯博士，这也是我参与他研究的部分原因，如果是别人问我，我可能会拒绝。”

普拉蒂安、谢斯和其他专家现在使用一种“混合同意程序”：外科医生介绍研究项目，并回答患者方面提出的问题；研究团队里的另一名未参与患者治疗的成员负责同意书签署工作。根据《神经元》杂志的论文，“只要临床护理和研究之间的区别是明确的”，同意程序就可能因研究和机构的不同而异。

大多数专家都认同，要求患者执行某些简单任务或在癫痫监测下回答问题，几乎不造成除疲劳外的风险，更大的风险在于手术过程中的实验，且很难量化——实验将延长手术时间，通常增加20～30分钟。

谢斯指出，长时间手术比短时手术有更高感染风险，不过将一台手术从3.5小时延长到4小时将带来多少额外风险呢？“我们暂且可以认为它非常小，只是不会为零。”

手术过程中，研究人员有时会临时决定在大脑表面放置一条额外电极，以收集更多数据。2021年4月，普拉蒂安和同事于《神经外科》（Neurosurgery）杂志发表论文，分析了367例植入DBS设备的手术。他们发现，临时放置额外电极用于研究并不会带来更高的并发症（例如脑出血）风险。不过普拉蒂安仍会告诉患者，这些额外操作存在风险。“从临床角度讲，我们所做的一切都有风险，即便总体上它们没有增加不良事件发生率。”

另一方面，患者对风险及其他研究细节的认知和记忆，也是不确定因素。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的神经伦理学家安娜•韦克斯勒（Anna Wexler）和同事曾对22名同意于手术期间参与研究的帕金森综合征患者进行调查，并得到了令他们欣喜的结果：没有参与者认为附带的研究对自己有直接好处。（该研究记录眼球运动期间的大脑活动，以探索大脑如何做出快速、灵活的决定。）

然而，在知情同意过程结束约一周后，仅剩大概23%的人还记得此前了解到的两类研究风险——感染风险增加，以及数据共享所带来的机密泄露风险——中的任意一种。

韦克斯勒指出，患者可能在沟通阶段比较清楚地理解了风险，但经过一段时间后，记忆所剩无几。目前还没有严格的证据助我们就此做判断。

费辛格和普拉蒂安正追寻着另一个问题的答案：患者认为参与这些研究的价值何在？在2021年11月的国际神经伦理学会年会（INS）上，费辛格介绍了来自14位曾参与非治疗性DBS电极植入研究的患者的访谈反馈。这些患者接受的植入研究与运动障碍相关，而访谈则发生于研究结束后的2个月至2年内。他们的表达展现了一种坚定的信念，那就是此类基础科学研究将给未来的治疗（无论是对他们自己正遭受的运动障碍还是其他脑部疾病）带去回报。

惊厥性癫痫患者柯莉•韦思盖特（Corey Westgate）就是持有这种信念的人之一。她参加UCLA苏萨娜团队的项目，接受防癫痫设备植入，而后者围绕设备读数开展分析研究。已与恶疾斗争数十年的柯莉表示：“我希望结束这一切。如果我参与的研究有助于攻克癫痫，我愿尽我所能。”

苏萨娜表示，这些研究的重点并非治疗癫痫，而是探索大脑如何进行空间导航，记住地标，但研究结果可提高对癫痫患者记忆障碍的理解。

费辛格指出，研究人员需要确保患者的希望是切合实际的。“患者对研究的转化可能性所做的推论，需要我们负责吗？我认为在某种程度上，答案是肯定的。”

凯特•福拉多里在贝勒圣卢克医疗中心的癫痫监测单元待了一个月，参加了多项研究。医生们等待着她的癫痫发作，可惜一直没等来想要的结果。不过幸运的是，他们利用一些植入电极的异常活动迹象以及其他线索，找到了一个刺激目标——通过刺激设备对该目标的精准打击，凯特在两年时间内未遭癫痫侵袭。

这段经历无疑塑造了她对“附加于医疗程序之上的基础研究”的态度。“如果能以任何方式参与其中，我绝对会这么做。”

资料来源 Science