分子生物学时代的骨科学

陈晓

骨科学是一门古老的临床学科，与大众健康息息相关。骨骼疾病高发且常见，年轻人会有意外创伤，老年人常见腰酸背痛。行内有句玩笑，人一辈子总会和骨科医生打打交道。骨骼疾病原因众多，机制复杂，进程缓慢，且骨科临床偏重手术治疗，主要依赖医生经验、患者症状和影像学检查，因而很难做到有效早期预防和干预。现代分子生物学和大数据分析技术为骨科学的发展插上了腾飞的翅膀，骨疾病诊疗快速进入分子时代。医生能看得更深，理得更透，断得更准，治得更好。

常见的骨关节炎

从退休开始，王阿姨一直是小区广场舞队领队，每天带着大家积极锻炼身体。然而年过60岁，王阿姨开始觉得膝盖隐隐地痛，开始没当回事，只当是年纪大了腿脚不好。但不到一年，疼痛越来越厉害，以至于稍微站立一会都会异常疼痛难忍，只得暂时忍痛放弃了跳舞。无奈到了医院，医生听完病史，详细做了体格检查，拍了X线片后诊断：右膝骨性关节炎（Osteoarthritis, OA）。由于膝关节慢慢开始出现畸形，软骨有了明显的磨损，合并有半月板损伤，王阿姨接受了一次关节镜手术，术中可以看到明显缺损的软骨。医生给出了治疗建议，如果痛得厉害就需要做关节置换来治疗，如果疼痛还能忍受可以先打打封闭吃吃药，将来再置换。

王阿姨右膝关节X线检查和关节镜检查。X线检查诊断右膝骨性关节炎，关节镜下可见内侧股骨髁有大片软骨缺损

一想到关节置换王阿姨就吃不下，睡不好，那么一系列的问题就来了：骨关节炎能不能预防？有没有什么药能治疗骨关节炎？现代医学这么发达，连许多恶性肿瘤病人都能治好，怎么对骨关节炎反而束手无策？

骨科医生的困境

随着医学研究的深入，我们对疾病的了解也一日千里。尤其是近年来分子生物学技术的突飞猛进，许多疾病已进入分子诊断和治疗的时代。比如先前我们谈之色变的恶性肿瘤，目前恶性肿瘤分子鉴定分型已成为常规检测，即使同一种部位的肿瘤，也能根据分子特征分出不同亚型，选择有针对性的治疗方案。选准了治疗方案，许多晚期恶性肿瘤患者也能长期健康生活。

骨科是一门古老的学科，骨骼创伤、疾病是常见病、多发病。随着物质生活越来越好，目前骨科疾病谱正在向与衰老相关的退行性疾病偏移。通俗地说，骨关节炎、脊柱退变等问题越来越常见，是现在骨科医生需要面对的常见问题。但是目前我们对骨关节炎在内的骨退行性疾病诊断治疗方法仍然非常有限。作为医生，面对走进诊室腰腿疼的病人，骨科医生常规三板斧：病史、查体、拍片子。三板斧抡完后如果诊断为膝骨关节炎，治疗方法要么是现在换关节，要么是等将来换关节。对病人来说，医生三板斧抡完，却并没有解决问题。

骨退行性疾病是一大类伴随衰老发生的骨骼疾病，主要有骨关节炎、脊柱退变等，脊柱退变又包括椎间盘突出、椎管狭窄等疾病，是目前国际最为常见的一种致残性疾病，给家庭和社会带来巨大的经济负担。尽管人们对于这类疾病的认识很早，但进展却非常有限，时至今日，我们仍然没有任何药物能阻止或延缓这类疾病进展，终末期患者只能通过手术的方式来解除病痛。所以我用“高”“大”“难”来概括骨骼衰老疾病的特点。

高，即发病率高 2021年我国第七次全国人口普查主要数据结果表明我国人口老龄化进程明显加快，表现为60岁及以上人口的比重达到18.7%，其中65岁及以上人口比重达到13.5%。我国正跑步进入老龄化社会。俗话说树老根先老，人老腿先衰。伴随人口老龄化，膝骨关节炎发病率快速升高。据世界卫生组织调查的数据显示，全球的骨关节炎患者已超过3.5亿，在亚洲，平均每6个人就有1个人有骨关节炎！

《柳叶刀》子刊《柳叶刀-风湿病学》（The Lancet Rheumatology）登载了题为“1990—2017中国骨关节炎疾病负担变化”的文章。这项研究成果由北京大学人民医院骨关节科、中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心、美国华盛顿大学健康测量与评估组织、哈佛医学院附属麻省总医院风湿免疫学系四方合作完成。研究结果显示，我国骨关节炎患病率、患病人数、伤残损失生命年，从时间跨度上都有明显增加。患病人数从1990年的2 610万上升至2017年的6 120万，大大超过人口总量的增加。年龄标化患病率从1990年的2.9%上升至2017年的3.1%；每10万人骨关节炎导致的伤残损失生命年从1990年的92.5上升至2017年的98.8。南京大学医学院附属鼓楼医院蒋青教授团队曾做过南京某区流行病调查，发现OA发病率60岁以上人群超过60%，70岁以上人群超过70%。按照上海目前平均期望寿命83岁，一个人一生中遇到骨退行性疾病困扰是大概率事件。

骨关节炎发病率随年龄变化

大，即危害大大众普遍有一种错误认知，认为骨骼退变疾病是自然发生的，不致命，和危及生命的肿瘤不能比，因此危害性不大。这种说法看上去有些道理，殊不知骨退行性疾病带来的危害远远超过一般人的认知。

首先，骨骼疾病不致命的说法本身就是错误的。有一种骨折被称为人生最后一次骨折，它就是髋部骨折。据统计，发生髋部骨折老人在一年内死亡率超过20%，许多老年人就是因为摔了一跤后离开了人世。而髋部骨折发生的基础是骨质疏松症，一种常见的骨骼退行性疾病。其次，骨骼疾病致命的危害往往是间接的，容易让人麻痹。比如膝骨关节炎的问题。俗话说生命在于运动，运动对于人体各器官脏器功能的维持和运转至关重要。罹患骨关节炎的病人运动功能会严重受损，疼痛只是一个危害，更严重的次生危害是由于完全或部分丧失了运动功能，其他脏器功能如心、肺功能会进一步加速退化，形成恶性循环。如开篇提到的王阿姨，由于不能经常锻炼健身，她的心功能、肺功能下降特别快，以至后面即使做了手术，解除疼痛后也没能再回到之前的状态。最后，骨骼退行性疾病直接影响人的生活质量。随着人均寿命延长，生活质量的概念越来越受到认可和追捧。人不仅要追求更长的寿命，在活着的每一天也要追求更高的生活质量。相比于单纯的生活长度，生活质量是更高层次的要求，是对个体生理、心理、社会功能三方面的状态评估。可以看到，骨退行性疾病本身带来的疼痛和由疼痛、运动功能受损引发的一系列心理 、社会问题会严重影响人们的生活质量。综合以上三方面我们可以说，骨骼退行性疾病的危害性不容小觑。

难，即治疗难相比致死致残的肿瘤、心脑血管疾病，骨退行性疾病的治疗手段就很捉襟见肘了。由于骨骼系统研究难度大，周期长，研究进展非常缓慢。1957年，美国的凯尔格伦（J. H.Kellgren）医生和劳伦斯（J. S. Lawrence）医生就提出了膝骨关节炎的K&L分级评分系统，主要根据膝关节骨质变化将膝骨关节炎分成0～4级。到现在已经60多年过去了，我们仍然在使用这套分级系统。并不是这套系统多么经典好用，是我们确实没有别的方法。

正常关节（左）、骨关节炎（中）和关节置换术后（右）示意图

目前骨退行性疾病中包括骨关节炎、脊柱退变等的诊断主要依赖症状和影像学检查，无法真实反映疾病病理过程。而这类疾病虽然症状和影像学表现类似，但发病机制却是千差万别。没有在分子层面对这些疾病进行精准阐释，治疗根本无从谈起。所以目前我们还没有针对骨关节炎、脊柱退变等有效的治疗药物。现在治疗方法多是对症，缓解症状为主。从诊断的那一刻开始，等待患者的终极治疗只有手术。

分子生物学时代的机遇

现代人寿命长了，更加注重生活质量。没有骨骼健康就没有生活质量，骨骼健康的重要性已被越来越多的人认识和接受。这不仅是老百姓的愿望，也成为国家政策制定者的共识。2017年，国家卫生健康委员会等五部门共同印发了《全民健康生活方式行动方案（2017—2025）》，提出要深入开展“三减三健”（减油、减盐、减糖，健康口腔、健康体重、健康骨骼）等专项行动，明确将健康骨骼作为重要任务和重要目标来完成。健康骨骼离不开早诊断、早预防和早治疗，这一切离不开分子生物学时代给予骨科的机遇。

分子生物学是从分子水平研究生物大分子（核酸、蛋白质等）的结构与功能从而阐明生命现象本质的科学。从1953年沃森、克里克提出DNA分子双螺旋结构以来，2003年人类基因组计划完成，测绘得到人类全部基因组序列。随后各类宏伟的组学研究陆续推出，蛋白质组、转录组、代谢组、微生物组等等，通过分子生物学技术结合生物信息大数据分析，全面立体解码生命的奥秘。这些宏伟的计划有力推动了疾病的诊疗，其中受益最大的莫过于恶性肿瘤。

进入分子生物学时代，骨科学面临着重要发展机遇。目前对于包括骨关节炎在内的骨退行性疾病，国际上共识是这是一组临床表现、影像学特点相似疾病的集合，其背后的分子机制、变化千差万别。近年来涌现出来的各类高通量组学技术将骨科学研究、骨科疾病诊断推向了微观分子层面，骨科学的发展机遇前所未有。

2015年，国际骨关节炎研究协会（Osteoarthritis Research Society International，OARSI）提出骨关节炎的新定义，强调分子水平的变化是组织水平病理变化的前提，提示分子层面的研究、诊断和治疗是彻底解决这类骨退行性疾病的方向。目前已有多项研究通过单细胞测序、蛋白组学等揭示骨关节炎在相同症状和表现的外表之外有哪些差异，为我们精准诊断和药物研究提供了重要依据。

分子生物学引领下的骨科会有哪些好处呢？

首先是早。我们都知道，量变引起质变。在组织、器官表现出病理变化之前分子层面已经发生了重要变化。通过分子生物学技术和手段能够早期检测出这种变化，为疾病的发生发出预警，提醒人们提早进行干预。一旦疾病进入到组织器官都已经发生明显病变阶段早已错过了最佳干预时机。研究发现，滑液中的miR-140在骨关节炎早期明显升高，而随着疾病进展则逐渐下降，提示miR-140可能是早期较为特异性的分子标记之一。而此时骨关节炎尚未出现典型的临床表现和影像学特征。

然后是准。虽然很多骨骼的退变表现都差不多，疼痛、肿胀、无力，影像学片子上表现也大同小异，但分子层面的差异可能千差万别。虽然很多老年人的疾病都是骨关节炎，但在分子层面他们的发病机制，关键分子都不一样，完全是两种疾病。针对差别如此之大的两种病如果用同一种治疗方法效果如何可想而知，完全是盲人摸象。这也是目前保守治疗效果不好，治疗性临床试验屡屡失败的主要原因。现在借助分子生物学的工具，医生能够观察到微观分子世界中的变化，从分子层面对骨骼疾病进行分类、诊断，进而根据每一种类型特点进行针对性干预。浙江大学欧阳宏伟教授团队从大数据角度出发，根据骨关节炎患者软骨转录组学特征将OA分为四个亚型：糖原代谢紊乱型，胶原代谢紊乱型，感受神经元激活型和高炎症反应型。对应四种分型，应用胶原补充药物，多糖补充药物，神经受体药物，抗炎药物有望能实现针对性治疗。

展望

虽然眼下针对骨科疾病的分子研究仍然还在路上，尚未得到共识为疾病防治服务。但我相信在不远的将来，更加精准、高效、个性化的骨骼疾病治疗方式会造福大众。到那个时候，骨科医生将不只会用手术刀帮助患者，会有更多高科技武器，从根本上解决骨骼问题。最后作为骨科医生，送给大家膝骨关节防治六口诀：减脂减重记心里，特殊人群要注意；家族遗传早发现，规律运动有助力；保护关节从小起，膝盖不适早处理。（特殊人群指老年人和一些特殊职业人群，如重体力劳动者、职业运动员等。）保护关节方式包括运动前热身，锻炼关节周围肌肉力量，注意保暖防止受凉，避免做一些过度负重运动如长期站立，反复深蹲等。