骨骼, 不只是“脚手架”

编译 刘迪一

骨骼支撑着我们的直立体态，保护五脏六腑，是各种身体运动的执行机构。当我们年轻之时，它们也处于旺盛的成长期，很容易在骨折后愈合；当我们衰老后，它们也变得脆弱，可能因一次跌倒而折断，甚至需要置换。

如果骨骼只发挥上述结构性作用，那我们的讨论就可到此为止，但现实并非如此。人体骨骼还会为钙和磷——神经和细胞正常运作所必需的两种矿物质——提供一个便利的储存场所。骨骼的海绵状内部，即骨髓，每天都产生数千亿个血细胞，以及构成软骨和脂肪的其他细胞，其中的血细胞能携运氧气，抵抗感染，在伤口处凝血。

而这些还不是骨骼所做的全部。在过去的几十年里，科学家发现骨骼参与和身体其他部位的复杂化学交流，交流对象包括肾脏、大脑、脂肪和肌肉组织甚至还有我们肚子里的微生物。这就好像你突然发现自家的螺柱和椽子正与烤面包机对话一样。

科学家仍在破解骨细胞向其他器官发送信号的各种方式，以及它们如何翻译并响应来自其他地方的分子信息。医生已经开始考虑如何利用这些细胞对话来开发新的疗法，以实现对骨骼的保护或强化。

美国密歇根州立大学的生理学家劳拉•麦凯布（Laura McCabe）表示：“这是一个全新的探索领域。最近的工作让科学家相信，骨骼比我们过去想象的更有活力。”

骨骼有话说的早期证据

骨骼是一种独特的组织，它不仅包含负责造骨的成骨细胞，还拥有能够拆骨的破骨细胞。前者构建坚硬基质以赋予骨骼强度，后者则分解骨基质，二者配合，实现动态平衡，使骨骼能随着机体的成长而自我重塑，并具备在整个生命周期中自我修复的能力。当两种细胞的工作节奏失衡，结果就是骨头太少或太多了。如果新骨的合成量跟不上旧骨的退化量，即骨量越来越少，骨质疏松症等问题就随之而来，骨骼因此变得脆弱易碎。

除了成骨细胞和破骨细胞，骨骼还含有另一细胞类型——骨细胞。虽然这些细胞占骨骼内细胞总量的90%以上，但直到大约20年前，当一位名为琳达•博内瓦尔德（Lynda Bonewald）的细胞生物学家对此产生兴趣后，相关研究才开始大量涌现。实际上，当时同事们告诉她不要浪费时间，因为在他们看来，骨细胞可能只发挥着一些普通的作用，比如感知机械力以调节骨骼重塑，甚至可能什么作用都没有。

现为印第安纳大学肌肉骨骼健康中心博士生导师的博内瓦尔德并未理会周遭意见，决心调查骨细胞。

经过研究调查，她发现骨细胞不只会感知机械负荷，正如她最近发表于《生理学年度评论》（Annual Review of Physiology）的论文所指出的，骨细胞对肾脏、胰腺和肌肉都很重要。

2006年，博内瓦尔德报道了关于骨细胞与其他器官交流的首个发现：它们分泌一种被称为FGF23的生长因子，而FGF23顺血液流向肾脏。如果身体含有过多FGF23（遗传性佝偻病就会导致此情况），肾脏就会向尿液释放过多的磷，身体将开始消耗必需的矿物质，由此产生的症状包括：骨骼软化、肌肉无力或僵硬以及牙齿问题。

大约在博内瓦尔德钻研骨骼的同时，生理学家杰拉德•卡森蒂（Gerard Karsenty）开始调查骨重塑和能量代谢间的潜在关系。这位哥伦比亚大学医学中心遗传与发育系的教授怀疑这两方面存在关联，因为破坏和重建骨骼是一个耗能过程。

在2000年的一项研究中，卡森蒂调查了“瘦素”是否在骨重塑和能量代谢之间发生作用。瘦素由脂肪细胞产生，能抑制食欲，其在进化历程中出现的时间与骨骼大致相同。通过小鼠实验，卡森蒂发现瘦素在大脑中的作用是阻碍骨骼重塑。因此他提出，最早期的有骨生物利用瘦素使自己能在食物稀缺时抑制骨骼生长和食欲，从而减少能量消耗。

卡森蒂和同事用X光扫描了几名因基因突变而体内缺少脂肪细胞（因此缺少瘦素）的儿童的手骨和腕骨。根据扫描结果，并不了解这些儿童真实年龄的放射科医生，将每个人的骨龄都判定为大于真实年龄几个月或几年。鉴于此，研究团队认为，如果没有瘦素，人体骨骼会加速成长，获得更高骨密度——这也反过来支持“瘦素关系骨骼生长和能量消耗”的观点。

到了2007年，卡森蒂发表新成果：缺乏骨钙素（一种骨骼蛋白质）的小鼠难以调节自身血糖水平。

通过进一步研究，卡森蒂发现骨钙素还可通过其对性激素产生的影响来促进男性生育能力，也能通过改变大脑内的神经递质水平来改善学习和记忆力，并在运动过程中增强肌肉功能。2012年，他于《生理学年度评论》发表论文，介绍这些发现以及骨骼参与的其他生化交流。

骨钙素的功效如此缤纷，引人注目。而在卡森蒂看来，一个小小的分子能具备这么多功能，根源在于早期脊椎动物所承受的进化压力。

骨钙素能促进早期脊椎动物（无论雌雄）分泌睾丸激素，增强其肌肉功能，进而使动物拥有更高的能量水平，能更迅速有效地应对捕食者，避开威胁，并记住威胁所在。

卡森蒂团队利用基因编辑技术培育了一批体内缺乏骨钙素的小鼠，在它们身上开展研究。几个实验室都以不同方式重复了他此前得到的结果。然而，美国和日本的一些实验室在采用其他品系的骨钙素缺乏小鼠进行实验后，未能观察到该分子对生育能力、血糖调节或肌肉质量的影响。科学家也没能就此给出解释，所谓“应激反应”假说因此产生了一定争议。

且不论骨钙素是否在脊椎动物进化中发挥重要作用，卡森蒂等人的工作确实极大鼓舞了别的科学家研究骨骼与身体其他部位交流的各种方式。

肌肉与骨骼的关系

众所周知，骨骼和肌肉是运动合作伙伴，彼此间的作用实实在在：肌肉拉扯骨骼，骨骼响应拉力，肌肉越长越壮，骨骼也随之更大更强，二者的适配性保持良好，始终有效地协同工作。

不过除此之外，还有其他化学对话也在肌肉和骨骼间进行着。例如，骨骼肌细胞会分泌一种叫作肌肉生长抑制素的蛋白质，用以防止肌肉长得太大。研究人员通过对志愿者的观察，以及针对啮齿动物的实验，发现肌肉生长抑制素还能控制骨量。

此外，在运动过程中，肌肉会产生一种被称为β-氨基异丁酸（BAIBA）的分子。运动带来更多能量消耗，脂肪和胰岛素水平则会对此做出响应，而BAIBA分子可以影响这些反应过程。博内瓦尔德发现，BAIBA能保护骨细胞免受活性氧（细胞代谢的危险副产物）的侵害。对于那些被固定不动、缺少运动量的年轻实验小鼠来说，本该经历骨骼和肌肉萎缩的它们却可因额外的BAIBA注入而保持骨骼和肌肉的健康。

博内瓦尔德和同事通过其他研究发现，鸢尾素——另一种随着运动而增加的肌肉分泌的分子——有助于培养物中的骨细胞保持活力，并能促进动物的骨骼重塑。

对话不只是单向的。作为回报，骨细胞也会制造能促进肌肉生长的前列腺素E2。尤其当骨细胞体验到来自肌肉的拉力增加时，这类不饱和脂肪酸的产量将显著提升。

骨骼与肠道微生物的“对话”

活跃于人体内的微生物数量与人体细胞数一样多，而肠道里的微生物群——由数万亿成员组成——几乎就像另一个器官那般发挥作用。它们有助于消化食物并防止有害细菌滋生，也与包括骨骼在内的其他器官“交谈”。

就目前来看，骨骼与微生物组的对话似乎是单向的。引用康奈尔大学生物力学专家克里斯托弗•埃尔南德斯（Christopher Hernandez）的说法，没有人观察到骨骼向微生物发送信号。而麦凯布则指出，骨骼可从肠道处获得很多有用信息，例如，假设某人遭遇严重食物中毒事件，需要调用全部身体资源来对抗感染，那么“此时段就不能构建骨骼”。

表明骨骼与微生物组联系的最早证据来自2012年的研究。科学家在完全无菌环境下饲养小鼠，发现它们的破骨细胞数量较少，因此骨量较高；如果短期内给小鼠补充完整的肠道微生物组，骨量会恢复正常水平。不过长期影响则略有不同：微生物释放出短链脂肪酸分子，使肝脏和脂肪细胞产生更多的胰岛素样生长因子（IGF-1），从而促进骨骼生长。

肠道微生物似乎还影响着另一个作用于骨骼的信号，那就是甲状旁腺激素（PTH）。PTH能调节骨头的生成和分解（但只有小鼠肠道充满微生物，PTH才可真正促进骨骼生长）。此时，微生物会制造一种名叫丁酸的短链脂肪酸，以推动激素和骨骼间的“特殊对话”。值得一提的是，由骨细胞分泌的FGF23也能作用于甲状旁腺，减少其PTH产量。

骨骼与身体其他部分的交流

用麦凯布的话说，这些“器官”间信息交互最令人兴奋之处在于，它们给了我们“借助作用于身体不同部位的药物来帮助骨骼”的灵感，“我们可以在治疗方面更具创意”。

根据美国疾控中心的估计，50岁以上的美国人中有近13%的骨质疏松患者。虽然我们可以通过一部分药物减缓骨骼分解，甚至增加骨量，但它们可能产生副作用，实际情况也表明这些药物并未被很多患者使用。我们需要新的疗法。

肠道是一个重要的切入点。益生菌以及诸如开菲尔发酵乳之类的含微生物食物，有助于人体建立健康的微生物组。麦凯布团队发现，一种特殊的益生菌罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）可保护小鼠免受抗生素治疗引起的骨质流失。另一研究小组尝试给绝经后妇女（最容易患骨质疏松症的人群）混合使用三种类型的乳酸杆菌。在为期一年的治疗中，研究对象并未出现骨质流失，而对照组的情况则无改观。

埃尔南德斯一直在探究另一种增强骨骼韧性（而非增加骨密度或防止骨质分解）的方法。这项工作始于一系列实验。他和同事使用抗生素来扰乱但并不消除小鼠的肠道微生物组。他原本预测自己的操作会导致小鼠失去一定骨量，可结果令人惊讶，“它们的骨骼密度或尺寸没有改变，发生改变的是骨骼的强韧度”。经过抗生素扰乱的小鼠骨骼变得脆弱易折。

研究团队进一步调查发现，当小鼠接受抗生素治疗时，它们的肠道细菌不再如往常那样制造尽可能多的维生素K，因此抵达大肠、肝脏和肾脏的维生素K减少，结果骨骼内矿物晶体的形状发生改变。埃尔南德斯现在正调查维生素K的来源——肠道微生物或绿叶蔬菜等食物——对于骨骼的结晶而言是否很重要。他指出，如果人体需要细菌，补充益生菌甚至粪便移植可能会有所帮助。

另一方面，卡森蒂此前关于瘦素的研究也启发了新的治疗策略。正如他此前观察到的，来自脂肪细胞的瘦素能作用于大脑进而减缓骨骼形成——作为对瘦素的反应，大脑发出一个信号，最终激活骨细胞的β-肾上腺素能受体，抑制负责造骨的成骨细胞，激活负责拆骨的破骨细胞。

这些β-肾上腺素能受体存在于身体各个部位，包括心脏。部分用于治疗高血压的药物可以阻断这些受体。那么此类阻滞剂又能否预防骨质疏松呢？

美国梅奥医学中心的内分泌学家桑迪普•科斯拉（Sundeep Khosla）想得到一个确切答案，于是在155名绝经后妇女间开展调查，测试了几种不同的β受体阻滞剂，并发现两种药物似乎有助于骨骼保持强壮，其中一种为降压药阿替洛尔。现在他正进行一项由420名女性参与的更大规模研究，一半人接受阿替洛尔治疗，另一半则归安慰剂组，为期两年。研究团队将监测她们的臀部和下脊柱骨骼密度的变化。

骨骼会随年龄增长而积累老化的、产生炎症的骨细胞。基于此，科斯拉认为骨细胞的炎症将反过来影响骨骼生长与分解的平衡，导致骨质疏松。

抗衰老药物Senolytics能诱导衰老细胞自杀。科斯拉最近与人合著综述文章，总结了Senolytics用于增强骨骼的潜力。综述回顾的一项研究显示，Senolytics可提升老年小鼠的骨量和强度。此外，科斯拉等人还进行着另一项试验：研究对象是 120名年龄在70岁及以上的女性，研究目标则为测试Senolytics促进她们骨骼生长或减少骨骼损失的能力。

关于骨骼与身体其他部分之间的交流，科学家仍存有很多疑问。随着时间推移，相关研究有望带来更丰富的治疗方法。而现在已然很明确的一点是，骨骼不只是优异的机械支撑，还能根据身体需要不断地自我改造，持续与身体其他部位交流。骨骼是一套工作繁忙且影响广泛的重要机构！

资料来源 Knowable Magazine