以温阳为主要功效的中药复方治疗血管性痴呆疗效的Meta分析

苟 尧，刘布谷，黎军宏，梅小平，邹 敏，吴金桂，温文正，翟 阳

（1.广西国际壮医医院，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530001；3.柳州市中医医院，广西 柳州 545001）

血管性痴呆（vascular dementia，VaD）指各种原因引起脑血管发生病理改变，从而导致脑组织灌注不足，临床表现为记忆力、认知功能、行为能力、人格、情感等一项或多项障碍，并呈进行性发展的临床综合征［1］。随着我国居民生活水平的提高和饮食结构的改变，血管疾病的危险因素逐年增加，我国血管性痴呆的发病率已接近欧美国家［2］，预估2030年我国将有1645.6万痴呆患者［3］。血管性痴呆和阿尔茨海默病是痴呆的主要亚型，相关研究表明我国60岁以上老人VaD患病率已达0.9%，且呈逐年上升趋势［4］。VaD是目前唯一临床可控的痴呆类型，但对VaD的治疗尚缺乏针对药物，西医仍然以血管性认知功能障碍（VCI）相关药物如尼莫地平片等治疗。近年来随着中医扶阳学派的兴盛，不少医家受《内经》重阳思想的启发，以温阳为主要治疗手段，采用具有温阳功效的中药复方治疗VaD取得了可观的疗效，但目前尚缺乏相关的科学的系统评价为临床提供循证依据。本研究旨在采用Meta分析方法对以温阳为主要功效的中药复方治疗血管性痴呆的有效性和安全性进行系统评价和证据推荐，以期为临床决策提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 纳入标准 ①随机对照试验（RCT），无论是否使用盲法。②观察对象：确诊为血管性痴呆（VaD）的患者。观察组采用以温阳为主要功效的中药复方治疗方案vs其他治疗方案（非中医治疗措施）。③诊断标准参考《血管性痴呆的诊断标准草案》［5］、美国《精神障碍诊断和统计手册》第4版（DSM-IV）［6］、美国国立卫生院国家神经疾病和卒中研究所（NINDS）与国际神经科学研究协会（AIREN）于1993年共同制定的标准，简称NINDS-AIREN标准［7］。

1.1.2 排除标准 动物试验；试验方法有明显的缺陷；试验数据不全或明显错误；同一项研究数据重复发表（采用其一）。

1.2 方 法

1.2.1 检索策略 检索VIP、CNKI、CBM、WanFang Data、PubMed等数据库，手工检索《中国中西医结合杂志》（英文版，1995年3月1日创刊）、《中医杂志》英文版（1981年8月1日创刊），检索时间范围为建刊之日起至2017年12月。检索采用主题词结合自由词的方式，检索词包括“认知障碍、血管性痴呆、认知功能损害、临床观察、临床试验、随机对照试验、临床研究”等；英文包括“vascular dementia”“clinical observation”“Chinese medicine”。

1.2.2 文献筛选与资料提取 由两位评价员独立按照事先根据纳入排除标准设定的文献提取方案筛选纳入文献并提取数据，重复一次以减少误差，两位评价员对于有争议的文献数据交由第三位研究者协商裁定。参考Cochrane评价手册，主要提取的资料数据包括：一般情况（题目、作者、发表时间、文献出处）；试验数据：病例（试验组和对照组男女样本数、受试者年龄、病程）、干预措施、观察指标（MMSE、ADL、HDS、中医证候评分、临床总有效率）、疗程、安全评测（血、尿、便常规，肝肾功能，心电图，不良反应事件）、试验方案、质量分析、是否回访、是否有脱落。

1.2.3 文献质量评测 根据Jadad评分［8］评价文献的研究方法学质量，排除1～3分的文献。

1.3 统计学分析

所有资料采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析，先采用χ2和I2检验进行同类研究间的异质性分析。若P＜0.1且I2＞50%，则表明所纳入的该类研究具有异质性，分析其原因，考虑是否有临床同质性，若有，则运用随机效应模型分亚组分析；若无临床同质性，则采用描述性分析。P≥0.1且I2≤50%，运用固定效应模型分析。评估纳入文献是否具有发表偏倚风险，若纳入文献研究存在发表偏倚时加用漏斗图分析。

2 结果

2.1 文献检索概况

文献筛选流程见表1，初步检索到文献2334篇，其中CNKI（n=1456）、PubMed（n=24）、中国生物医学文献数据库CBM（n=68）、VIP（n=37）、WanFang Data（n=849），将全部文献导入Endnote，排除重复文献；阅读文章题目，排除明显不符文献后（n=217）；阅读摘要及全文，根据制定的纳入排除标准，选出文献15篇［9-23］；对所选文献的研究方法学进行Jadad评分，最终1篇［20］2分（该文献提供数据不全），2篇［21-22］3分，7篇［10-13，18，19］4分（其中1篇［23］数据明显有误，予排除），3篇［9，14，16］5分，2篇［15，17］6分。剔除Jadad评分＜4分的文献，最终纳入文献11篇［9-19］，均是中文文献，共790例受试对象（除去脱落和失访病例）。有5个研究［9，15-17，19］交代了具体随机方法，有6个研究［10-14，18］表明采用随机分组，但未提供具体随机方法；有3项研究［14-15，17］描述了单盲，1项研究［19］提示双盲，均未描述具体方案；其余7项研究［9-13，16，18］均未描述盲法，所有研究均未交代分配隐藏方案。结果见表1。

表1 纳入文献特征

图1 文献筛选流程图

2.2 各项指标Meta分析结果

2.2.1 简易智能精神评分（MMSE）8项研究［9，12-15，17-19］，共590例患者，明确给出了治疗后MMSE评分。8项研究试验组与对照组在治疗后MMSE评分均较治疗前升高。其中2项研究［14，17］显示治疗后试验组较对照组MMSE评分低，但差异无统计学意义（P＞0.05）；6项研究［9，12-13，15，18-19］显示治疗后试验组较对照组MMSE评分高（P＜0.05），差异有统计学意义。8项研究间异质性检验Chi2=101.35，df=7（P＜0.000 01），I2=93%，证明该8项研究具有统计学异质性，但具临床同质性，故采用随机效应模式分析，结果示MD=2.08，95%CI［0.37，3.80］，差异具有统计学意义（P=0.02）。表明以温阳为主要功效的中药复方在改善VaD患者MMSE评分方面优于对照组。

由于疗程不同，分为2个亚组（≤8周，≥12周）进行分析，结局显示≥12周亚组在MMSE评分方面试验组优于对照组，MD=3.70，95%CI［1.06，6.34］，P=0.006，差异有统计学意义；而≤8周亚组试验组与对照组MMSE评分比较差异无统计学意义，P=0.09，MD=0.77，95%CI［-0.12，1.66］。Meta分析森林图见图2。

图2 MMSE评分森林图

2.2.2 日常生活能力评分（ADL） 5项研究［9，13-15，19］给出了ADL，共389例患者。4项研究［9，13，15，19］显示试验组（采用以温阳为主要功效的中药复方）治疗后ADL评分明显低于对照组，1项研究［14］显示对于日常生活能力ADL评分的改善试验组与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。5项研究间异质性检验Chi2=114.00，df=4（P＜0.000 01），I2=96%，表明该5项研究间具有统计学异质性，但试验组与对照组具临床同质性，故采用随机效应模式分析，SMD=-1.36，95%CI［-2.62，-0.10］，差异具有统计学意义（P=0.03）。表明试验组在改善患者日常生活能力ADL评分方面优于对照组。

根据各研究组疗程不同分2个亚组（≤8周，≥12周）进行分析。结果示：疗程≤8周亚组，试验组与对照组比较差异无统计学意义（SMD=-2.81，95%CI［-8.09，2.47］（P=0.30）；疗程≥12周亚组试验组对于改善ADL评分效果优于对照组，SMD=-0.49，95%CI［-0.82，-0.15］（P=0.004）。结果见图3。

图3 ADL评分森林图

2.2.3 长谷川痴呆智能检查量表评分（HDS）本次研究有6项研究［9-12，18-19］合计438例患者采用了HDS评分作为疗效评价指标。各组患者在治疗后HDS评分均有一定改善，且试验组均高于对照组。对各项研究进行统计学异质性检验显示，Chi2=15.27，df=5（P=0.009），I2=67%，表明6项研究具有统计学异质性，但存在临床同质性，采用随机效应模式分析，MD=3.10，95%CI［2.57，3.64］，差异具有统计学意义（P＜0.000 01）。表明患者治疗后智能水平的改善试验组较对照组明显。

依据各研究组疗程不同分为2个亚组（≤8周，≥12周）分别进行分析，结果显示：2个亚组试验组在改善HDS评分方面效果均较对照组好，≤8周亚组MD=3.06，95%CI［2.49，3.63］（P＜0.000 01）；≥12周 亚 组MD=3.68，95%CI［1.77，5.60］（P=0.0002）。结果见图4。

图4 HDS评分森林图

2.2.4 中医证候评分 所纳入研究对中医证候的评分采用以下指标之一：《中药新药临床研究指导原则（试行）》［24］《21世纪中医内科学》［25］《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》［26］《老年呆病的诊断、辨证分型及疗效评定标准》［27］。5项研究［12，15-16，18-19］，共310例患者，通过比较治疗前后的中医证候评分给出了有效例数及有效率，数据显示采用温阳为主要功效的中药复方试验组有效率明显高于对照组。5项研究间经统计学分析具有同质性，Chi2=2.37，df=4（P=0.67），I2=0%。故采用固定效应模式进行Meta分析，合并效应量OR=6.27，95%CI［3.57，11.01］，试验组与对照组比较差异具有统计学意义（P＜0.000 01）。结果表明采用温阳为主要功效的中药复方治疗的试验组对中医证候的改善优于对照组。

依据各研究组疗程不同分为2个亚组（≤8周，≥12周）分别进行分析，结果显示：2个亚组试验组在改善中医证候评分方面疗效均优于对照组，≤8周亚组OR=5.55，95%CI［2.96，10.40］（P＜0.000 01）；≥12周亚组OR=10.09，95%CI［2.78，36.63］（P=0.0004）。结果见图5。

图5 中医证候评分森林图

2.2.5 临床总有效率 8项研究［9-11，13-15，17，19］进行了临床总有效率的比较，其中王安影［11］在评价患者临床总有效率时采用患者总体印象疗效（CGI）作为指标。8项研究［9-11，13-15，17，19］试验组与对照组治疗对患者均有一定的临床疗效，但采用温阳为主要功效的中药复方治疗的试验组疗效明显优于对照组。对8项研究进行异质性检验显示，Chi2=8.74，df=7（P=0.27），I2=20%，表明8项研究间不存在异质性，故采用固定效应模式分析，合并效应量OR=3.34，95%CI［2.29，4.86］（P＜0.000 01），差异具有统计学意义。结果表明温阳为主要功效的中药复方试验组临床总有效率优于对照组。

因各研究组疗程不同，故分析时采用2个亚组（≤8周，大于等于12周）分别进行，结果显示：2个亚组试验组对患者的临床总有效率均高于对照组，≤8周亚组OR=2.83，95%CI［1.75，4.55］（P＜0.000 01）；≥12周亚组OR=4.36，95%CI［2.35，8.08］（P＜0.000 01）。结果见图6。

图6 临床总有效率

2.3 不良反应事件及安全性描述

本研究纳入11篇文献［9-19］，其中2组试验［14，19］描述了三大常规、心电图、过敏等不良反应事件，结果提示未见异常。任浩［16］给出了试验前后三大常规、肝肾功能、不良反应事件，期间试验组出现1例便溏，对症处理后缓解；对照组1例症见口干纳差，1例头晕失眠，治疗组不良反应发生率为3.33%，对照组为6.66%。叶应阳［18］描述了血常规、肝肾功能、不良反应事件，结果提示试验过程未见异常。吴力萍［11］提及治疗过程中未发生不良事件，但未给出评价方案。邵卫［13］在研究中提及试验组在治疗过程中出现1例脑梗死患者，对照组出现1例心肌梗死患者，但均不能表明是否与所采用治疗措施具有相关性。其余5项研究［9-10，12，15，17］均未提供安全性描述。

3 发表偏倚分析

对所纳入的研究涉及试验组与对照组临床总有效率比较的8项研究［9-11，13-15，17，19］进行“漏斗图”分析，评估是否有发表偏倚。“漏斗图”呈不对称分布，表明可能所纳入的研究采用的方法学质量低下或可能存在发表偏倚，提示可能存在有阴性结果未发布。结果见图7。

图7 临床总有效率漏斗图

4 敏感性分析

限于本研究所纳入的试验均未交代分配隐藏，同时虽有少数几项试验提及采用盲法，但亦未交代具体方案，且纳入研究多为低质量研究，尚不能进行敏感性分析。

5 讨论

血管性痴呆（VaD），根据其临床特征，可归属于中医“痴呆”“呆病”“善忘”范畴，属于常见的老年疾病，临床上常并发于脑梗死、脑出血等脑血管疾病后，故该病与“中风”密切相关。多由于年老元阳亏虚，天癸已绝，肾精亏耗，不能濡养脑髓；或由于肝肾亏虚，阴不制阳，进而导致虚阳上亢，以致气血妄行，血不循经瘀滞于脑；或因久病体虚，后天摄入乏源，不能滋养肾精以充髓海；或七情内伤，情志抑郁，神机耗伤失用。其基本病机主要是髓海亏虚，神机失用［28］。病理因素主要为“痰、瘀、虚”。其病位在脑，与肝肾心脾关系密切，病属本虚标实，“本虚”为气血匮乏、精气不足，“标实”指痰、瘀、湿。《素问·阴阳应象大论》曰“阳化气，阴成形”，引起痰、瘀、湿等病理变化的根本原因仍为阳气亏虚。阳气亏虚，内寒由生，则五脏六腑失其功用，气血津液运行失常，则为虚为瘀或成痰湿，经脉凝滞，表现为影像学上的血管硬化、缩窄、屈曲变形（这与西医对血管性痴呆的认识以脑血管病理改变为主同理）。

阳气之名首见于《素问·生气通天论》，“阳气者若天与日，失其所则折寿而不彰”。阳气于人体如太阳于万物，具有温煦五脏六腑、推动气血津液运化的作用，同时还具有化育、调节、防卫的作用。人体生命活动的物质基础为五脏六腑和气血津液，只有五脏六腑得温，气血津液得运，人方能立命。扶阳学派认为坎中一阳或者说肾中元阳为先天之本，乃是人体生命的原动力，后天气血津液、精气神都赖于斯［29］。只有阳气充足，肾阳才充足，肾阳充足则可温煦脾土，使其运化水谷精微，化生人体所需的气血津液，亦能滋养髓海，此所谓无先天而后天不立，无后天而先天不存；同时，阳气充足则心火以明，心主神明，故而心肾之阳足，神机乃用。综前所述，从中医阴阳辨证的角度来看，导致血管性痴呆的根本仍是阳虚，治疗当以温阳为主，而痰、瘀等为标，在温阳的同时适当加入化痰活血等药物。通过对本研究纳入资料分析，治疗组所采用的温阳类中药复方组成主要含肉苁蓉、益智仁、附子、干姜、巴戟天、淫羊藿、黄芪、肉桂等具有温补阳气、扶正培元的中药，及川芎、地龙、石菖蒲、丹参、桃仁、红花、郁金等活血祛瘀、化痰开窍的中药。

本研究通过对以温阳为主要功效的中药复方治疗血管性痴呆患者进行改善MMSE、ADL、HDS、中医证候评分及临床总有效率的Mate分析以及安全性描述，结果表明以温阳为主要功效的中药复方治疗方案可改善血管性痴呆患者的精神智能状态，提高日常生活能力，改善临床症状，且现有资料未发现明显毒副作用。