双倍剂量他汀类联合依折麦布对急性冠脉综合征病人冠状动脉易损斑块的改善作用

张 骁，宗刚军

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)主要发病机制是由于多种原因导致冠状动脉粥样斑块不稳定，斑块易损甚至发生破裂，诱发急性血小板聚集形成血栓，冠状动脉分支内发生完全或不完全堵塞[1]。因此，稳定冠状动脉易损斑块，防止斑块破裂是治疗ACS的重要策略之一[2]。有研究显示，他汀类药物不仅可调节血脂，而且减轻斑块局部炎症反应，具有较好的稳定斑块作用[3]，故目前多项临床指南均将他汀类药物作为治疗ACS的基础药物之一。临床研究证实，小剂量或常规剂量他汀类药物对改善冠状动脉易损斑块疗效不显著，同时存在较大的个体差异，因此建议对ACS病人予以双倍剂量的他汀类药物治疗[4]。胆固醇吸收抑制剂依折麦布与他汀类药物联合应用不仅能使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)达标，同时可改善冠心病病人预后[5]。本研究分析双倍剂量他汀类联合依折麦布对ACS病人冠状动脉易损斑块的改善作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月—2019年6月在我院就诊的ACS病人120例，其中男69例，女51例，年龄(57.5±8.8)岁。随机分为对照组和观察组，各60例。纳入标准：参照美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)关于急性冠脉综合征的诊治指南(2014修订版)[6]确诊为ACS；年龄≤75岁；按要求接受定期随访，临床资料齐全。排除标准：存在重度心力衰竭、心源性休克、室性心律失常等心脏疾病；合并严重肝、肾、肺等重要脏器功能不全；急性感染性疾病及晚期肿瘤等；对本研究中使用的阿托伐他汀及依折麦布等药物过敏或不能耐受。所有病人或家属均签署知情同意书，本研究通过我院伦理委员会审核。

1.2 治疗方法 所有病人均遵照临床指南要求，入院即刻予以口服负荷剂量的氯吡格雷(赛诺菲万安特制药有限公司生产，国药准字J20130083)600 mg及阿司匹林(德国拜耳制药公司生产，国药准字J20130078)300 mg，并接受急诊经皮冠状动脉介入(PCI)术或急诊溶栓治疗，同时给予综合药物治疗，包括抗凝、控制血压、降糖、改善微循环。每日口服阿司匹林、氯吡格雷、单硝酸异山梨酯、美托洛尔(倍他乐克)等，予以依诺肝素钠注射液(商品名：克赛，赛诺菲万安特公司生产，批准文号：H20100484)皮下注射进行抗凝治疗。对照组予以阿托伐他汀(商品名：立普妥，美国辉瑞公司生产)每次10 mg，每晚1次口服；观察组予以阿托伐他汀每次20 mg，每晚1次口服，依折麦布(商品名：益适纯，美国默沙东公司生产)每次10 mg，每日1次口服。两组疗程均为12个月。

1.3 观察指标 两组治疗后采集晨起空腹肘静脉血5 mL，应用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测超敏C反应蛋白(hypersensitive C reactive proteins，hs-CRP)、白细胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α水平。各指标ELISA试剂盒均购自美国Sigma公司，操作流程按照说明书进行。应用全自动生化仪检测两组总胆固醇(total cholesterol，TC)、LDL-C水平。

1.4 冠状动脉斑块CT值 应用64排双源螺旋CT(购自德国西门子医疗设备公司)对病人术后进行冠状动脉CT检查。指导病人进行屏息训练，检查前心率<70次/min且节律整齐，若病人心率>70次/min，予以口服倍他乐克片25 mg，同时予以硝酸甘油0.5 mg舌下含服。病人取仰卧位，以5 mL/s速度静脉注射碘海醇(通用电气药业有限公司生产，国药准字：H200000593)100 mL，从胸廓至膈面进行扫描，扫描参数：管电压120 kV，电流900 mA，螺距0.25，重建层厚0.6 mm，间距0.4 mm。采集CT扫描原始图像，随机取最大密度投影重建图像的4个点，分别测量CT值，取平均值。易损斑块定义为CT值<60 Hu，混合斑块CT值为60～129 Hu，硬质斑块CT值为≥130 Hu。

1.5 临床疗效判定标准 所有ACS病人接受12个月治疗后评定临床疗效[3-4]，显效：病人心肌缺血症状基本消失，心电图基本正常；有效：病人心绞痛发作次数减少，程度改善，心电图ST段或T波改善；无效：病人心肌缺血症状无改善，甚至恶化，心电图异常改变无变化。治疗总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.6 预后及随访 所有ACS病人出院后均随访12个月，随访间隔为2个月，记录主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)发生例数，并计算发生率。MACE主要指出院后新发生的心肌梗死、顽固心绞痛及心源性猝死等。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较(见表1)

表1 两组一般资料比较

2.2 两组治疗后各项血清学指标比较 与对照组比较，观察组hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α、TC和LDL-C水平降低，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表2。

表2 两组治疗后各项血清学指标比较(±s)

2.3 两组治疗后斑块CT值及斑块性质比较 与对照组比较，观察组冠状动脉斑块CT值较高(P<0.05)。两组斑块性质存在显著差异，观察组易损斑块比例降低，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗后斑块CT值及斑块性质比较

2.4 两组临床疗效及MACE发生率比较 治疗后，观察组总有效率高于对照组，MACE发生率低于对照组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 两组临床疗效及MACE发生率比较

2.5 预后影响因素的多元Logistic回归分析 以随访12个月MACE发生情况为因变量，将年龄、体质指数、既往病史、吸烟史、斑块性质、血清学指标为自变量，应用多元Logistic回归进行分析，结果显示，双倍剂量他汀类联合依折麦布治疗是ACS病人随访MACE发生的保护因素(OR=0.243，P=0.032)，易损斑块是危险因素(OR=2.982，P=0.046)。详见表5。

表5 预后影响因素的多元Logistic回归分析

3 讨 论

有研究显示，与冠状动脉管腔狭窄程度相比，斑块稳定性预测冠心病病人发生急性心血管事件的风险较为准确[7]。ACS病人心肌急性缺血程度与冠状动脉狭窄程度不一致，部分ACS病人冠状动脉仅为轻中度狭窄，由于斑块不稳定，易损斑块更易导致冠状动脉急性血栓形成，诱发急性冠状动脉缺血事件，是心源性猝死的重要病因之一[8-9]。易损斑块是公认的具有较强诱发血栓倾向的关键因素，因此，临床治疗ACS的方法之一为提高斑块稳定性，将易损斑块转变为稳定斑块，对改善ACS病人预后，降低MACE发生率具有重要的临床意义。

易损斑块主要特点是纤维帽较薄，存在大脂核，病灶免疫炎症反应明显，有效降低循环LDL-C与TC水平，减轻斑块局部免疫炎症反应是稳定易损斑块的主要治疗策略[10]。多项研究显示，他汀类药物不仅能有效降低血清TG与LDL-C水平，并且可抑制血管平滑肌细胞增殖，下调斑块炎症反应水平，有效减轻纤维帽被分解破坏[11-12]。多项大规模随机对照试验显示，早期使用他汀类药物能有效改善冠心病病人预后，因此，ACS病人应早期、强化使用他汀类药物[5，13]。依折麦布是近年来临床应用的新型三羟基三甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过选择性抑制空肠黏膜对胆固醇吸收，抑制肝内HMG-CoA还原酶活性，有效发挥调脂作用[14]。临床研究显示，他汀类与依折麦布联合具有抑制TC、LDL-C合成与吸收的双重作用，有效确保血脂达标，延缓动脉粥样硬化进程，改善易损斑块稳定性[15-16]。

中国ACS他汀强化降脂研究(CHILLAS)显示，ACS病人尽管按照指南接受常规剂量他汀降脂治疗，但LDL-C达标率仅为30%左右[9]，建议增加他汀类药物剂量以强化降脂效果。随着他汀类药物剂量的加大，肝损害及横纹肌溶解风险增加，临床研究者提出适量增加他汀类药物剂量联合依折麦布，能有效发挥协同降低LDL-C的作用[17-18]。本研究分析比较我院应用不同调脂药物方案治疗ACS的临床资料，为选择适合的调脂治疗策略提供循证依据。

本研究结果显示，观察组治疗后TC及LDL-C低于对照组，与既往研究结果[19]一致。观察组经过12个月治疗后，hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α等免疫炎性因子水平降低，提示双倍剂量阿托伐他汀联合依折麦布治疗能有效抑制免疫炎症反应，可能是斑块稳定性提高的重要机制之一。治疗12个月后随访，观察组冠状动脉斑块CT值高于对照组，根据斑块CT值分类观察组易损斑块比例较低，硬质斑块比例较高，提示观察组斑块稳定性改善，斑块破裂的可能性降低。观察组临床疗效较好及MACE发生率低，证实双倍剂量阿托伐他汀联合依折麦布能有效改善病人预后。进一步Logistic回归分析结果显示，易损斑块是ACS病人预后的危险因素，双倍剂量阿托伐他汀联合依折麦布治疗方案能有效改善预后。

综上所述，双倍剂量他汀类联合依折麦布治疗能较好地稳定ACS病人冠状动脉斑块，临床疗效显著，改善预后。本研究仅通过循环检测因子浓度低，推测斑块局部免疫炎症反应轻，直接证据有待进一步临床及实验动物模型研究确定，同时本研究样本量有限，因此研究结果还需要大样本、前瞻性、综合对照的临床试验验证。