达格列净对急性心肌梗死合并糖尿病病人心功能的影响

陈新军，郑若龙，杨增芯，徐卓文，李伟章

糖尿病是急性心肌梗死发生的重要危险因素，急性心肌梗死合并糖尿病临床中常见，这类病人多合并严重三支病变，更易发生心力衰竭，导致死亡率增加，达格列净作为治疗2型糖尿病的新型药物，除具有良好的降糖作用外，可改善冠心病病人心功能及预后。本研究观察达格列净对心肌梗死合并糖尿病病人心功能的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年6月—2019年6月我院收治的急性心肌梗死合并糖尿病病人246例。纳入标准：符合急性心肌梗死(STEMI)诊断标准[1]，之后发生心力衰竭；糖尿病符合2016年美国糖尿病学会制定的2型糖尿病诊断标准。排除标准：年龄>85岁；拒绝按要求监测血糖及进行降糖治疗；预计依从性差或随访困难；1型糖尿病；严重贫血；活动性出血；合并严重肝、肾疾病；6个月内合并乳酸酸中毒或酮症酸中毒；严重感染性疾病或严重营养不良；伴发脑血管疾病行动不便；严重甲状腺功能亢进病史；全身衰竭及肿瘤晚期；反复发生低血糖等。

将所有病人随机分为观察组(124例)和对照组(122例)，均按照急性心肌梗死的治疗原则进行急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)、溶栓或药物治疗，并给予双联抗血小板、他汀类药物及抗心力衰竭治疗。观察组在心肌梗死常规治疗基础上联合达格列净及其他降糖药物治疗；对照组在心肌梗死常规治疗基础上联合其他降糖药物治疗。

1.2 观察指标 病人入院后按照美国纽约心脏病协会(NYHA)标准进行心功能分级，并判断心功能分级；评价呼吸困难程度；病人入院后3 h内完成常规检查：血常规、肝肾功能、血脂、血糖、尿酸、血浆N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、肌钙蛋白I(cTnI)、血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)等；入院24 h内完成心脏彩超检查，包括左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD)。入院后1周、出院时、出院后1个月及12个月复查上述指标。

1.3 随访及心血管事件判断 出院时、出院后1个月及12个月进行复查，评估心功能及呼吸困难程度，同时进行6 min步行距离测定。记录心血管事件，包括急性心力衰竭、再次住院、再发急性心肌梗死、心脏骤停、心源性休克、死亡等。由两位专业医师根据《新药临床研究指导原则》标准评定疗效，显效：心功能改善2级及以上，或由心源性休克改善为心功能Ⅲ级；有效：心功能改善1级以上，或由心源性休克改善为心功能Ⅳ级；无效：心功能无明显改善、加重或死亡。总死亡：包括住院期间死亡和出院后死亡。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较(见表1)

表1 两组临床资料比较

2.2 两组降糖治疗情况及不良反应比较(见表2)

表2 两组降糖治疗情况及不良反应比较 单位：例

2.3 两组临床疗效、治疗情况及心功能指标比较 住院期间观察组死亡5例，对照组死亡7例，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。出院时，两组NYHA分级较治疗前改善(P<0.001)，且观察组改善优于对照组(P=0.032)，差异有统计学意义。出院时，观察组NT-proBNP低于对照组(P=0.017)。出院时，观察组总有效115例，对照组总有效103例，观察组总有效率高于对照组(P=0.046)。出院时，观察组呼吸困难5例，对照组呼吸困难13例，观察组少于对照组(P=0.042)。详见表3。

表3 两组临床疗效、治疗情况及心功能指标比较

2.4 两组出院后1个月和12个月心功能指标及心血管事件比较 出院后1个月，观察组再次因急性心力衰竭住院6例，对照组15例，观察组少于对照组(P=0.036)；观察组NT-proBNP低于对照组(P=0.013)；观察组6 min步行距离长于对照组(P=0.011)。出院后12个月，观察组再次住院11例，对照组22例，观察组再住院人数少于对照组(P=0.035)；观察组NT-proBNP低于对照组(P=0.017)；观察组LVEF高于对照组(P=0.046)；观察组6 min步行距离长于对照组(P=0.010)。详见表4。

表4 两组出院后1个月和12个月心功能指标及心血管事件比较

3 讨 论

急性心肌梗死病人发生糖尿病后，因多合并多支血管病变和弥漫性病变，更易发生心力衰竭。有研究表明，这类病人心功能不全发病率是非糖尿病病人的2～3倍[2-3]。因此，急诊PCI手术成功率相对较低，更易发生急性心力衰竭及其他严重并发症，导致病人住院时间延长，并发症多，死亡率高，预后差。急性心肌梗死病人发生糖尿病后不仅需要积极降糖治疗，同时应抗动脉粥样硬化及抗心力衰竭治疗，使用的药物种类繁多，病人长期服药依从性降低，需找到一种既有良好的降糖作用同时可改善病人心功能和预后，并降低并发症的药物。达格列净作为一种新型的降糖药物，具有良好的降糖疗效及安全性，有研究显示其降糖同时可带来心血管获益[4-5]。杨震等[6]研究显示，2型糖尿病合并心功能不全病人应用达格列净治疗安全性较高，能改善LVEF、LVEDD，进而改善心功能和预后，提高生活质量。

本研究采用达格列净降糖治疗，观察对病人心功能及心血管事件的影响。结果显示：使用达格列净治疗的病人，出院时NT-proBNP低于对照组(P=0.017)；治疗总有效率高于对照组(P=0.046)；呼吸困难病人少于对照组(P=0.042)。表明达格列净在降低血糖同时可进一步降低心肌梗死病人NT-proBNP，改善呼吸困难症状，进而改善心功能。出院后1个月随访，达格列净治疗再住院病人较少(P=0.036)；6 min步行距离延长(P=0.011)；出院后12个月随访，达格列净治疗改善心功能及提高运动耐量作用仍存在，提示达格列净降糖治疗长期使用，可带来更多改善心功能方面的获益。Kosiborod等[7]研究显示，达格列净可降低39%的心力衰竭住院率和51%的全因死亡率，心力衰竭住院和全因死亡的复合终点发生率降低46%。Furtado等[8]研究显示，2型糖尿病合并急性心肌梗死病史病人使用达格列净治疗，可使心血管相对风险降低16%。上述研究结果与本研究结果一致。

达格列净在降糖治疗同时可改善急性心肌梗死合并心力衰竭病人心功能，降低再住院率，提高运动耐量，其可能机制为：①抑制肾小管钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)对Na+的重吸收，达到渗透性利尿排钠的目的，可减少血容量，减轻病人心脏后负荷，改善血流动力学异常[9]。②抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)过度激活，降低血压，减轻心脏前后负荷和心肌耗氧[10]。③降低2型糖尿病病人体重，增加尿酸排泄，减少重吸收，降低尿酸同时改善心血管炎症及内皮功能障碍[11-13]。④改善病人胰岛素敏感性，进而改善肌肉和心脏对血液循环和葡萄糖转运，从而提高运动耐量[14]。⑤降低急性心肌梗死病人心肌氧化应激，抑制心肌间质纤维化和巨噬细胞浸润[15]，通过增加血液浓缩和红细胞比容，提高氧气利用效率，改善血管内皮功能和心肌底物利用及病人心功能和预后[16]。上述机制表明，达格列净通过多种作用机制使急性心肌梗死后心力衰竭病人获益，也可能存在使心力衰竭病人获益的其他机制，有待临床进一步研究明确。

综上所述，达格列净在糖尿病合并急性心肌梗死病人中使用安全有效，可能带来心血管获益，提高病人运动耐量，降低再住院率。但由于本研究随访时间有限，远期疗效尚不明确，有待进一步研究证实。