西达本胺联合氟达拉滨治疗复发急性淋巴细胞白血病的临床疗效分析

张丽楠，邵泽涛，李学波

（1.昌乐县人民医院血液科，山东潍坊 262400；2.潍坊市益都中心医院放疗科，山东潍坊 262500）

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是血液科一种常见的恶性病变，该疾病发展时可导致骨髓中的原始细胞急剧异常增多，同时抑制细胞正常造血功能，导致贫血，出现中性粒细胞、血小板数量急骤减少；此外，在疾病进展期间，异常增生，的原始细胞可侵袭如肝、脾及胸腺、淋巴等，并引发相应症状[1]。大多数ALL起病较急，表现为头痛、发热、出血、骨关节疼痛、肝脾及淋巴结肿大、进行性贫血。好发于从事放射线工作者、长期与二苯蒽等化学物质接触者、有家族白血病史的人群、儿童及青壮年，但病因尚未明确[2]。

ALL需要长期治疗，通常采用化疗治疗。由于疾病的病程漫长性，机体易产生耐药性，导致治疗效果降低，使疾病复发。氟达拉滨是治疗ALL的常用抗肿瘤药，西达本胺作为苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）亚型选择性抑制剂，具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用[3]。临床上对两种药物联合治疗ALL的效果研究较少，基于此，本研究对比了两种药物联合治疗ALL的临床疗效和安全性，为临床治疗提供资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2015年3月至2018年3月昌乐县人民医院收治的64例复发急性淋巴细胞白血病患者的临床资料，根据治疗方法的不同分为观察组（33例，使用西达本胺联合氟达拉滨治疗）和对照组（31例，单一使用氟达拉滨治疗）。观察组患者中男性18例，女性15例；年龄26~60岁，平均年龄（42.33±4.25）岁；病程3个月~5年，平均病程（2.55±1.03）年。对照组患者中男性16例，女性15例；年龄24~55岁，平均年龄（42.47±4.31）岁；病程2个月~5年，平均病程（2.33±1.09）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经昌乐县人民医院伦理委员会批准。纳入标准：①均符合《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识》[4]中ALL的诊断标准；②临床资料完整。排除标准：①对本研究治疗所用药物或成分过敏者；②妊娠期妇女；③合并重大肝、肾疾病者；④治疗依从性差；⑤精神障碍、无法正常交流患者。

1.2 治疗方法 对照组患者使用磷酸氟达拉滨（瀚晖制药有限公司，国药准字H20054378，规格：50 mg/支）治疗，静脉给药，25 mg/m2，每28 d静脉给药连续5 d，每个小瓶用2 mL注射用水配制，使配制的溶液中含有25 mg/mL磷酸氟达拉滨。将所需剂量（依据患者体表面积计算）抽入注射器内。若是静脉推注，需再用10.9%生理盐水10 mL稀释，若是静脉输注，将抽入注射器内的所需剂量用0.9%生理盐水100 mL稀释静脉输注，输注时间30 min。根据患者对药物的耐受性决定治疗持续时间。观察组患者在对照组基础上加用西达本胺（深圳微芯生物科技有限责任公司，国药准字H20140129，规格：5 mg/片）治疗，2次/周，2次服药间隔不少于3 d，早餐后30 min服用。两组患者连续治疗3个月后评价临床疗效。

1.3 观察指标 ①比较两组患者临床疗效。完全缓解（CR）：外周血无原始细胞、无髓外白血病、骨髓三系造血恢复，原始细胞＜5%，外周血中性粒细胞＞1.0×109/L，外周血血小板＞100×109/L；4 w内未复发；部分缓解（PR）：外周血中性粒细胞＜1.0×109/L和(或)外周血血小板＜00×109/L，其他同CR；未缓解（NR）：不满足CR和PR的均为NR，总有效率＝（CR+PR）例数/总例数×100%[5]。②比较治疗前后两组患者生存质量。采用简明健康调查表(SF-36)[6]进行评估，分数越高，患者生存质量越高。比较两组治疗前、治疗后2周、1个月以及3个月SF-36评分。③比较两组患者不良反应发生率。包括白细胞减少、血小板减少、恶心、呕吐、脱发等。④比较两组患者复发率。对两组患者治疗后6个月、1年、3年复发情况进行比较，复发率=复发例数/有效例数×100%。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0软件进行数据处理，计量资料以（）表示，多时点比较采用重复测量方差分析，两两比较采用LSDt-检验；计数资料以[例(%)]表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组患者治疗有效率为93.93%，显著高于对照组的74.19%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后SF-35评分比较 两组患者治疗后SF-36评分均高于治疗前，治疗后1个月和3个月观察组患者SF-36评分显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），但治疗后2周两组患者SF-36评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后SF-36评分比较（分， ）

2.3 两组患者不良反应发生率比较 两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应发生率比较[例(%)]

2.4 两组患者复发率比较 观察组患者治疗后6个 月、1年、3年 复 发 率 为9.68%、16.13%、29.03%，均显著低于对照组的39.13%、52.17%、69.57%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者复发率比较[例(%)]

3 讨论

急性白血病是异质性疾病，其效果不仅受治疗方式影响，还受患者和恶性细胞的不同生物学特征影响，治疗预后差异较大[7]。一般认为，治疗效果不佳主要是由常规化疗选择性差、毒副作用大、化疗的耐药性及易复发等造成[8]。ALL具有起病急骤、病情进展快等特点，一经发现，及时治疗控制病情是关键，一般采用多药联合，交替序贯的治疗原则进行支持治疗[9]。

有研究认为，针对ALL患者想要改善其预后生存不仅仅是延长生存的时间，重点是治疗中定期强化，防止患者复发，在延长生存时间的同时改善生活质量[10]。患者治疗后病情达到缓解出院，患者对于疾病的重视程度下降，不按时接受治疗导致复发。或是经过长期治疗，机体对于治疗药物出现了耐药性，白细胞大量增殖、血小板减少，导致了疾病的复发。以往单独采用氟达拉滨毒副作用较大且容易产生耐药性，治疗效果不佳[11]。本研究显示，观察组患者有效率显著高于对照组，两组患者治疗后SF-36评分均高于治疗前，治疗后1个月和3个月观察组SF-36评分显著高于对照组，且两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义；且观察组患者在治疗后6个月、1年、3年复发率均显著低于对照组，提示西达本胺联合氟达拉滨治疗提高了临床综合疗效和患者的生存质量，生存质量的提高对患者提升治疗依从性有显著促进效果。氟达拉滨被细胞摄取后，经细胞内的脱氧胞苷激酶磷酸化后成为有活性的三磷酸盐2F-ara-ATP，抑制DNA和蛋白质的合成[12]，但其存在一定的不良反应和毒副作用，而西达本胺通过抑制相关去乙酰化酶（HDAC）亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平，引发染色质重塑，进而抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡，对恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发具有重要作用，与单独使用氟达拉滨治疗相比，联合方案治疗能更好地降低复发率。

综上所述，西达本胺联合氟达拉滨治疗复发ALL能够有效提高治疗效果，安全性好，复发率低，预后良好。