洛铂联合多西他赛治疗铂类耐药型复发性卵巢癌的效果研究

王艳虹，潘舒敏，李义娟，王倩倩

（濮阳市油田总医院妇科，河南濮阳 457001）

卵巢癌发病率位居女性恶性肿瘤第三位，因发病隐匿，大部分就诊患者在就诊时已是晚期。经过规范的卵巢肿瘤细胞减灭术及正规的以铂类药物和紫杉醇为基础的联合化疗，80%以上的患者可获得临床缓解，但80%缓解的患者将在3年内复发，并可能发展为耐药[1]。对于复发性卵巢癌，如若在末次化疗结束半年以上发生复发，定义为铂类敏感型复发性卵巢癌。此类患者对铂类为基础的化疗药物敏感，化疗后疗效较好，可获得较长时间临床缓解。另外一部分复发性卵巢癌患者在末次化疗结束半年之内发生复发，意味着对原有化疗方案耐药，归为铂类耐药型复发性卵巢癌。此类患者预后较差，对于二线化疗药物的总有效率徘徊于10%～20%[2]。对铂类耐药型复发性卵巢癌患者的治疗一直是临床研究的重点和难点，基于此，在本研究中尝试对铂类耐药型复发性卵巢癌患者应用多西他赛、紫杉醇及洛铂联合化疗，观察化疗疗效及毒副作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取濮阳市油田总医院2017年11月至2020年2月收治的铂类耐药型复发性卵巢癌患者26例作为研究组，年龄45～78岁，平均年龄（62±1）岁，其中浆液性癌23例，黏液性癌1例，子宫内膜样癌2例。同时选取濮阳市油田总医院2014年11月至2017年11月收治的铂类耐药型复发性卵巢癌患者14例作为对照组，年龄49～73岁，平均年龄（60±1）岁，均为浆液性癌。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经濮阳市油田总医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①均接受规范的卵巢肿瘤减灭术，术后接受紫杉醇及卡铂化疗至少6程，末次化疗距离复发时间均小于6个月；②化疗前行全面评估，美国东部合作肿瘤小组（ECOG）评分0～2分[3]；③预计生存期超过3个月；④无化疗禁忌证。排除标准：临床资料不全者。

1.2 化疗方法 研究组患者应用多西他赛（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020543，规格：0.5 mL∶20 mg）75 mg/m2加入0.9%氯化钠500 mL中静脉滴注。应用多西他赛前进行预处理，口服地塞米松片（天津天药药业股份有限公司，国药准字 H12020686，规格：0.75 mg）3.75 mg，2次/d，共2 d。洛铂（海南长安国际制药有限公司，国药准字H20050308，规格：50 mg）50 mg/m2加入5%葡萄糖500 mL中静脉滴注；以上化疗药物每疗程用药1 d，间隔3周1次，所有患者完成2～6个疗程。对照组患者应用紫杉醇（扬子江药业集团有限公司，国药准字H20058719，规格：100 mg）60mg/m2加入生理盐水250 mL中静脉滴注，每次用药前应用地塞米松注射液（辰欣药业股份有限公司，国药准字 H37021969，规格：1 mL∶5 mg）10 mg静脉滴注抗过敏治疗，每周1次，连续6周为1个疗程，所有患者化疗2～3个疗程。静脉化疗期间每周查血常规，每疗程前查血CA125（采用化学发光法测定，临床正常参考值＜35 μ/mL）及全身CT，同时观察是否出现药物毒副作用。

1.3 观察指标和评价方法 ①疗效及判定方法。有可测量病灶患者，按照实体瘤标准进行疗效判定；无可测量病灶患者，按血清CA125标准进行疗效判定。采用WHO规定的实体瘤疗效评定标准。完全缓解（CR）：治疗后可测量的肿瘤完全消失；部分缓解（PR）：治疗后可测量的肿瘤体积缩小50%以上；疾病稳定（SD）：治疗后可测量的肿瘤体积没有缩小，或缩小不足50%；疾病进展（PD）：治疗后肿瘤体积增长超过50%或出现新病灶[2]。血清CA125[静脉采血5 mL，离心（2 000 r/min，15 min）处理，取血清，以全自动免疫分析系统（美国贝克曼库尔特,型号：UniCel DXI 800）检测]的疗效评估按照Siddiqui N等[4]制定的标准。CR：CA125降至正常，持续4周以上；PR：CA125下降大于治疗前水平的50%，持续4周以上；SD：CA125下降小于治疗前水平的50%或上升小于治疗前水平的25%；PD：CA125上升大于治疗前水平的25%。总有效率=CR率+PR率；疾病控制率=CR率+PR率+SD率。②骨髓抑制不良反应（白细胞减少）发生率。依照美国癌症研究所（NCI）标准分为I～V级[5]。

1.4 随访 化疗结束后患者每月复查1次，直至疾病进展。缓解期和生存期从使用洛铂联合多西他赛治疗或紫杉醇治疗开始计算。研究组1例疾病进展后失访，失访率3.85%，对照组无失访患者，所有患者最少随访6月，研究组平均随访（12.1±5.6）月，对照组平均随访（10.6±3.4）月。

1.5 统计学分析 数据分析采用SPSS20.0软件，计量资料用均数±标准差（）表示，比较采用t检验；计数资料以[例(%)]表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义，当样本资料过少时，采用Fisher精确检验。

2 结果

2.1 两组患者化疗有效率比较 研究组中无CR患者，6例患者化疗后达到PR，7例患者SD，13例患者PD，总有效率23.08%，疾病控制率50.0%；对照组中无CR患者，仅1例患者PR，1例患者SD，12例患者PD，总有效率7.14%，疾病控制率14.29%。两组患者总有效率比较，差异无统计学意义（P=0.387），但疾病控制率比较，研究组患者明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者化疗有效率比较[例（%）]

2.2 两组患者骨髓抑制不良反应发生率比较 所有患者在化疗期间发生的主要不良反应为骨髓抑制。研究组发生Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制19例，发生骨髓重度抑制率73.08%，对症治疗后均好转，未发生因化疗不良反应终止化疗事件，所有化疗副作用均可逆。对照组发生Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制8例，发生骨髓重度抑制率57.14%，对症治疗后好转；两组患者骨髓抑制不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者骨髓抑制不良反应发生率比较[例（%）]

3 讨论

卵巢癌一线化疗方案主要以紫杉醇联合顺铂或卡铂，疗效肯定，但仍然有50%～70%的患者复发，总体5年生存率40%～50%[6]。尤其针对铂类耐药型复发性卵巢癌患者，治疗更棘手，只有选择非铂类二线化疗药物，但总体有效率仅为10%～20%[2]。因此，寻找铂类耐药型复发性卵巢癌的化疗药物一直是妇科肿瘤医师们努力的方向。

洛铂是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类复合物，主要是通过形成铂(pt)-GG和pt-AG的交叉连接，来阻断DNA的复制与转录，从而对肿瘤细胞的细胞周期进行干扰，达到杀灭肿瘤细胞的作用[7-8]。Wang Y[9]等的研究显示洛铂有较好的抗肿瘤效果，低剂量的洛铂能使细胞停滞于G2期，高剂量的洛铂能诱发细胞发生凋亡。此外，洛铂具有与顺铂、卡铂、奥沙利铂等其他铂类药物的无交叉耐药性和完全不同的毒副机制[10]。

多西他赛为紫杉醇衍生物，与紫杉醇的作用机制均是与微管蛋白结合、促进微管稳定并导致G2/M细胞周期停滞，与传统的溶剂型紫杉醇相比，其对微管结合部位的亲和力更高，因此抗肿瘤活性更高[11]。

本研究显示多西他赛联合洛铂治疗铂类耐药型复发性卵巢癌，总有效率虽高于对照组，但差异未达到统计学意义（P＞0.05），而疾病控制率明显高于对照组，并有统计学意义（P＜0.05）。考虑原因为对照组铂类耐药型复发性卵巢癌患者均接受了紫杉醇联合卡铂或顺铂的一线化疗，但未曾应用过多西他赛，而多西他赛的抗肿瘤活性较紫杉醇更高；另外，鉴于洛铂与卡铂、顺铂等铂类无交叉耐药性，多西他赛及洛铂联合应用则可能发挥更好的协同抗肿瘤作用。

洛铂最常见的不良反应是骨髓抑制，其发生率及严重程度均低于卡铂，血小板减少一般出现在用药后7～10 d，10～14 d达到低谷，3周左右恢复[12]。此外，洛铂还有轻微的胃肠道反应，但明显低于顺铂，也无明显的周围神经毒性和耳毒性。洛铂在血浆中清除快，结合率低，对肾脏影像小，不需要水化处理[13]。多西他赛主要的不良反应为过敏反应、骨髓抑制、体液潴留、皮肤不良反应等，故使用前需行糖皮质激素预处理[14]。本研究中，研究组患者的骨髓抑制发生率为73.08%，虽高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），且经积极对症治疗后均可逆，不影响化疗进程。另外，研究组患者胃肠道反应轻微可控，经过糖皮质预处理，研究组中没有患者发生过敏反应。

综上所述，洛铂联合多西他赛可提高铂类耐药型复发性卵巢癌患者的疾病控制率，临床不良反应可控，可作为铂类耐药复发性卵巢癌患者化疗的可选方案。但本研究样本量较小，上述结论需要临床实践中更多大样本的随机对照研究来证实。