锐舒霖与诺和锐治疗2型糖尿病的前瞻性对照研究

邓 敏

（四川大学望江医院普内科，四川成都 610065）

糖尿病是我国常见慢性病之一，目前发病率约为11.2%，其中以2型糖尿病多见，约占所有糖尿病患者的90%[1-2]。2型糖尿病主要有高血糖、肥胖、乏力、多尿等临床表现，发病因素较多，主要与遗传和后天不良生活习惯相关，部分患者由妊娠或其他疾病转化[3]。2型糖尿病临床治疗多是药物控制，常见为口服降糖药物或注射胰岛素治疗，其中门冬胰岛素作为超短效胰岛素在临床中被广泛应用，其起效快，多作为餐时胰岛素与长效胰岛素联合使用[4-5]。临床常见的门冬胰岛素有诺和锐和锐舒霖，本研究从抗性、有效性、安全性等方面比较诺和锐和锐舒霖的临床效果，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取四川大学望江医院2020年3月至2021年3月间收治的258例2型糖尿病患者为研究对象，按随机数表法分为锐舒霖组（n=129）和诺和锐组（n=129），两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，具体见表1。所有患者及家属均同意参加本研究并签署知情同意书，本研究经四川大学望江医院医学伦理委员会审核批准。纳入标准：①符合世界卫生组织关于2型糖尿病的诊断标准[6]，空腹糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%，空腹血糖≥7.0 mmol/L，75 g口服葡萄糖耐量试验后2 h血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L；②连续接受胰岛素治疗≥3个月。排除标准：①对本研究药物过敏；②合并严重肝、肾功能障碍；③合并严重心血管疾病；④合并恶性肿瘤；⑤既往低血糖控制不佳；⑥近3个月使用噻唑烷二酮类药物、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；⑦妊娠期及哺乳期妇女；⑧合并苯丙酮尿症。

表1 两组患者一般资料比较[例（%）]/（ ）

表1 两组患者一般资料比较[例（%）]/（ ）

高血压 冠心病 高血脂锐舒霖组 12976（58.91）53（41.09）53.42±3.2325.74±2.0410.56±3.249.15±3.26 15.14±3.8720（15.50） 9（6.98）33（25.58）诺和锐组 12962（48.06）67（51.94）54.16±3.4225.38±1.7211.12±3.389.23±2.73 15.66±4.0115（11.63）11（8.53）35（27.13）χ2/t值 3.054 1.787 1.532 1.358 0.214 1.060 0.826 0.217 0.801 P值 0.081 0.075 0.127 0.176 0.831 0.290 0.363 0.641 0.371组别 例数合并症男女性别年龄（岁） 体质量指数（kg/m2） 病程（年） 空腹血糖（mmol/L）糖负荷后2 h血糖（mmol/L）

1.2 治疗方法 入组当天停用既往糖尿病治疗药物，均接受用药指导、饮食指导等常规健康宣教，每日三餐前皮下注射门冬胰岛素，其中锐舒霖组患者接受皮下注射锐舒霖（通化东宝药业股份有限公司，国药准字S20210040，规格：3 mL∶300单位）；诺和锐组患者接受皮下注射诺和锐（诺和诺德制药有限公司，国药准字J20150073，规格：3 mL∶300单位），两组患者睡前均注射甘精胰岛素注射液（赛诺菲制药有限公司，国药准字J20140052，规格：3mL∶300单位）。根据患者既往血糖控制情况、胰岛素用量、体质量指数综合评估并调整胰岛素注射量，每周回顾1次患者的血糖控制情况，并酌情继续调整胰岛素注射量，调整量每次以3～5 U为宜。两组患者均连续治疗6个月。

1.3 观察指标及评价标准 ①入组第1天和治疗6个月时，取患者空腹外周静脉血5 mL，以3 000 r/min转速离心1 min，取上层血清，采用化学发光法检测门冬胰岛素抗体阳性率；②使用血糖仪[雅培贸易（上海）有限公司，型号：FreeStyle Optium Neo型]检测两组患者7个时间点（空腹、早餐后2h、午餐前、午餐后2 h、晚餐前、晚餐后2h、睡前）指尖毛细血管血糖水平；③采用高效液相离子层析法检测两组患者的HbA1c水平，以6.5%为截断值统计HbA1c＜6.5%的病例数以计算达标率；④采用苦味酸比色法检测血肌酐（Scr），用尿酸酶-过氧化物酶偶联法检测血尿酸（UA），用脂酶法检测总胆固醇（TG）、三酰甘油（TC），用动态血压监测仪（Spacelabs Healthcare，型号：90217A）检测两组患者的24 h动态收缩压、舒张压；⑤统计两组患者的不良事件（尿路感染、上呼吸道感染、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、夜间低血糖）发生率。

1.4 统计学分析 数据均用SPSS 24.0统计学软件分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以[例（%）]表示，比较采用χ2检验或Fisher精确检验；以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者门冬胰岛素抗体阳性率比较 入组第1天，锐舒霖组门冬胰岛素抗体阳性患者31例，占比24.03%（31/129），诺和锐组门冬胰岛素抗体阳性患者33例，占比25.58%（33/129），两组间门冬胰岛素抗体阳性率差异无统计学意义（χ2=0.083，P=0.773）；注射6个月时，锐舒霖组门冬胰岛素抗体阳性患者32例，占比24.81%（32/129），诺和锐组门冬胰岛素抗体阳性患者30例，占比23.26%（30/129），两组间门冬胰岛素抗体阳性率差异仍无统计学意义（χ2=0.085，P=0.771）。

2.2 两组患者指尖毛细血管血糖水平比较 入组第1天，两组患者7个时间点指尖血糖水平差异无统计学意义（P＞0.05）；注射6个月时，两组患者7个时间点指尖血糖水平差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者注射6个月时的7个时间点指尖血糖水平均较入组第1天下降，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者指尖毛细血管血糖水平比较（mmol/L， ）

表2 两组患者指尖毛细血管血糖水平比较（mmol/L， ）

注：与本组入组第1天比较，*P＜0.05。

组别入组第1天例数 空腹 早餐后2 h 午餐前 午餐后2 h 晚餐前 晚餐后2 h 睡前锐舒霖组 129 9.15±3.26 12.69±4.73 10.25±4.13 13.05±5.14 11.09±4.04 12.15±4.68 10.94±4.36诺和锐组 129 9.23±2.73 13.64±3.85 10.26±4.22 13.06±4.57 11.10±3.95 12.17±4.31 10.93±4.08 t值 0.214 1.769 0.019 0.017 0.020 0.036 0.019 P值 0.831 0.078 0.985 0.987 0.984 0.972 0.985组别 注射6个月例数 空腹 早餐后2 h 午餐前 午餐后2 h 晚餐前 晚餐后2 h 睡前锐舒霖组 129 8.24±2.35* 10.12±3.64* 9.36±3.33* 10.37±4.41* 9.52±3.49* 10.21±3.17* 9.89±3.25*诺和锐组 129 8.26±2.02* 10.10±4.21* 9.37±2.98* 10.35±4.32* 9.54±3.72* 10.19±3.56* 9.95±2.71*t值 0.073 0.041 0.025 0.037 0.045 0.048 0.161 P值 0.942 0.967 0.980 0.971 0.965 0.962 0.872

2.3 两组患者HbA1c水平及达标率比较 入组第1天，两组患者HbA1c水平及达标率差异无统计学意义（P＞0.05）；注射6个月时，两组患者HbA1c水平及达标率差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者注射6个月时的HbA1c水平均较入组第1天下降，HbA1c达标率均高于入组第1天，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者HbA1c水平及达标率比较（%, ）

表3 两组患者HbA1c水平及达标率比较（%, ）

注：与入组第1天相比，*P＜0.05。HbA1c：空腹糖化血红蛋白。

组别 例数 HbA1c水平（%） HbA1c达标率入组第1天 注射6个月 入组第1天 注射6个月锐舒霖组 129 8.24±1.62 7.19±1.37* 30（23.26） 72（55.81）*诺和锐组 129 8.16±1.45 7.24±1.25* 28（21.71） 67（51.94）*t/χ2 值 0.418 0.306 0.089 0.390 P值 0.676 0.760 0.765 0.532

2.4 两组患者Scr、UA、TG、TC、血压比较 入组第1天，两组患者Scr、UA、TG、TC、收缩压、舒张压差异无统计学意义（P＞0.05）；注射6个月时，两组患者Scr、UA、TG、TC、收缩压、舒张压差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者参与研究前后Scr、UA、TG、TC、收缩压、舒张压差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者Scr、UA、TG、TC、血压比较（ ）

表4 两组患者Scr、UA、TG、TC、血压比较（ ）

Scr：血肌酐；UA：血尿酸；TG：血总胆固醇；TC：血三酰甘油。1 mmHg=0.133 kPa。

入组第1天例数 Scr（μmol/L） UA（mmol/L） TG（mmol/L） TC（mmol/L） 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg）锐舒霖组 129 91.05±4.33 3.25±1.01 1.83±0.54 5.08±0.46 103.74±8.25 72.41±4.21诺和锐组 129 91.63±5.46 3.20±0.99 1.85±0.64 5.09±0.43 104.02±7.98 72.48±4.47 t值 0.945 0.402 0.271 0.180 0.277 0.129 P值 0.345 0.688 0.786 0.857 0.782 0.897组别注射6个月例数 Scr（μmol/L） UA（mmol/L） TG（mmol/L） TC（mmol/L） 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg）锐舒霖组 129 90.42±5.83 3.21±0.97 1.87±0.46 5.15±0.57 105.25±9.76 73.05±4.37诺和锐组 129 90.65±6.42 3.19±0.84 1.91±0.53 5.17±0.59 105.33±10.81 73.28±5.36 t值 0.301 0.177 0.647 0.277 0.062 0.378 P值 0.763 0.860 0.518 0.782 0.950 0.706组别

2.5 两组患者不良事件发生情况比较 两组患者参与研究过程中的不良事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组患者不良事件发生情况比较[例（%）]

3 讨论

糖尿病是表现为糖代谢异常的疾病，其中2型糖尿病是由于多种原因致使其胰岛β细胞受损，进而导致胰岛素分泌过少或全无，所以患者需要补充胰岛素以维持机体正常糖代谢[7]。注射胰岛素是平衡血糖的最快方法，而传统胰岛素的起效时间较机体血糖升高的时间有所延迟，常导致难以及时平衡高血糖且易造成注射后出现低血糖现象，因此研制起效更快的胰岛素对糖尿病患者非常重要。

门冬胰岛素是将人胰岛素β链上第28位脯氨酸替换为天门冬氨酸，是一种超短效胰岛素，较人胰岛素而言门冬胰岛素吸收更快，形成六聚体倾向低、不易形成沉淀且结晶更少，其中起效快是其最主要的特点[8]。门冬胰岛素用于餐前，注射后10 min即可起效，最大药效时间为注射后1 h左右，降糖作用时间可持续3 h以上，最高血药浓度的平均时间为可溶性人胰岛素的50%，药效高峰与餐后血糖高峰基本一致，可使餐后血糖漂移，有效降低低血糖的发生风险[9-10]。

本研究比较锐舒霖与诺和锐两种门冬胰岛素注射剂，结果显示两组患者注射6个月时的7个时间点指尖毛细血管血糖水平、HbA1c水平较入组第1天均下降，HbA1c达标率较入组第1天均升高（P＜0.05）。说明门冬胰岛素控制血糖效果较好，能贴合血糖升高曲线及时平衡血糖。本研究中，两组患者间治疗前后7个时间点指尖毛细血管血糖水平、HbA1c水平及达标率对比，差异无统计学意义（P＞0.05），说明锐舒霖与诺和锐两种注射剂控糖有效性基本一致；而入组第1天和注射6个月时两组间的门冬胰岛素抗体阳性率差异无统计学意义（P＞0.05），且研究前后比较两组患者门冬胰岛素抗体阳性率也无显著提升（P＞0.05），说明锐舒霖与诺和锐两种注射剂均有较低的免疫原性，短期内不会因持续使用而降低疗效。糖尿病是诸如冠心病、高血脂等多种疾病的发病危险因素，临床建议血糖控制不佳的患者应增加肾功能、血脂、血压等多种指标的检查频次以防不良事件发生。本研究中，两组患者参与研究前后的Scr、UA、TG、TC、收缩压、舒张压、不良事件发生情况比较差异均无统计学意义（P＞0.05），说明锐舒霖与诺和锐均有较高安全性。

综上所述，锐舒霖与诺和锐两种注射剂均能有效改善2型糖尿病患者血糖水平，有较低的免疫原性，短期持续使用不会降低疗效且使用期间严重不良事件较少，具有较高安全性，均可作为临床治疗2型糖尿病的理想选择，临床可根据实际情况合理选用。